MacLaine het haar rolprentdebuut in Alfred Hitchcock se The Trouble with Harry (1955) gemaak en daarvoor die Golden Globe as nuwe ster van die jaar gewen. In 1956 was sy in Around the World in 80 Days en in 1958 het sy ’n hoofrol gehad in Some Came Running. Vir laasgenoemde het sy haar eerste Oscar- en ’n Golden Globe-benoeming gekry. Haar tweede Oscar-benoeming was twee jaar later vir The Apartment (1960), waarin sy saam met Jack Lemmon gespeel het. Die prent het vyf Oscars gewen, onder meer vir beste regisseur (Billy Wilder). In 1963 is sy weer benoem, dié keer vir Irma la Douce (1963).
MacLaine se dokumentêr, The Other Half of the Sky: A China Memoir (1975), wat sy saam met Claudia Weill geregisseer het, konsentreer oor vroue se ondervindings in China. Dit is benoem vir ’n Oscar vir beste dokumentêr. In 1977 was sy saam met Anne Bancroft in The Turning Point, waarvoor sy vir ’n Oscar benoem is. In 1983 het sy ’n Oscar vir Terms of Endearment gewen vir die rol van Debra Winger se ma. Die prent het nog vier Oscars gewen: een vir Jack Nicholson en drie vir die regisseur, draaiboekskrywer en vervaardiger James L. Brooks. In 1988 het MacLaine ’n Golden Globe gewen vir haar naamrol in Madame Sousatzka.
Later was sy in ander groot prente soos Steel Magnolias (1989), Bruno (2000, ook bekend as The Dress Code), wat ook haar debuut as regisseur was, Postcards from the Edge (1990) Guarding Tess (1994), Mrs. Winterbourne (1996) Rumor Has It… (2005), In Her Shoes (2005) en Closing the Ring (2007).
In 2011 het die Franse regering MacLaine ’n kavalier van dié land se Erelegioen gemaak. Die volgende jaar het sy die Amerikaanse Rolprentinstituut se 40ste lewensprys ontvang en in 2013 die Kennedysentrum-eerbewys vir haar lewenslange bydrae tot die Amerikaanse kultuur deur die uitvoerende kunste.
Sy is bekend vir haar New Age-denke en haar belangstelling in spiritualiteit en reïnkarnasie. Sy het ’n reeks outobiografiese werke geskryf, waarvan baie handel oor haar spirituele gedagtes en Hollywood-loopbaan.
