Kolagen je protein koji jača i podržava mnoga tkiva u tijelu, uključujući hrskavicu, kosti, tetive, koža i bijeli dio oka (bionjača). Gen COL1A1 proizvodi komponentu kolagena tipa I, koja se naziva lanac pro-alfa1 (I). Ovaj lanac se kombinira s drugim lancem pro-alfa1 (I), a također i s lancem pro-alfa2 (I) (kojega proizvodi gen COL1A2) dajući molekulu prokolagena tipa I. Te trolančane molekule prokolagena nalik užadi moraju enzimi obrađivati izvan ćelije. Kada se ovt molekule obrade, raspoređuju se u dugačke, tanke fibrile koje se međusobno ukrštaju u prostorima oko ćelija. Poprečne veze rezultiraju stvaranjem vrlo jakih zrelih kolagenskih vlakana tipa I.
Klinički značaj
Mutacije u genu COL1A1 povezane su sa sljedećim stanjima:
Ehlers-Danlosov sindrom, vaskularni tip: U rijetkim slučajevima, specifične heterozigotne supstitucijske mutacije arginina-cisteina u COL1A1 koje su također povezane s krhkošću krvnih žila i oponašaju COL3A1-vEDS
Ehlers-Danlosov sindrom, artrohalazija tip je uzrokovan mutacijama u genu COL1A1. Mutacije u genu COL1A1 koje uzrokuju ovaj poremećaj upućuju ćeliju da izostavi dio lanca pro-alpha1 (I) koji sadrži segment koji se koristi za vezanje jedne molekule za drugu. Kada ovaj dio proteina nedostaje, struktura kolagena tipa I je ugrožena. Ova promjena utiče na tkiva bogata kolagenom tipa I, poput kože, kostiju i tetiva. Ehlers-Danlos tip IV najviše se pripisuje abnormalnostima u mrežastim vlaknima (kolagen tip III).
Ehlers-Danlosov sindrom, klasični tip: U rijetkim slučajevima se pokazalo da mutacija gena COL1A1 uzrokuje klasični tip Ehlers-Danlosovog sindroma. Ova mutacija zamjenjuje aminokiselinu cistein za arginin na poziciji 134, u proteinu kojeg je kreirao gen. (Mutacija se može napisati i kao Arg134Cys.) Izmijenjeni protein abnormalno komunicira s drugim proteinima koji grade kolagen, remeti strukturu kolagenih vlakana tipa I i ostavlja kolagen u ćeliji. Vjeruje se da ove promjene u kolagenu uzrokuju znakove i simptome poremećaja. Ehlers-Danlos tip IV najviše se pripisuje abnormalnostima u mrežastim vlaknima (kolagen tip III). Bez hidroksilacije lizina, pomoću enzima lizil hidroksilaza, ne može nastati konačna struktura kolagena.
Osteogenesis imperfecta, tip I: Osteogenesis imperfecta je najčešći poremećaj uzrokovan mutacijama ovog gena. Mutacije koje inaktiviraju jednu od dvije kopije gena COL1A1 uzrokuju osteogenezu imperfecta tipa I. Mutirana kopija gena ne stvara nikakve lance kolagena pro-alpha1 (I). Budući da samo jedna kopija gena usmjerava ćeliju na stvaranje pro-alfa1 (I) lanaca, čelije ljudi s ovim poremećajem stvaraju samo polovinu normalne količine kolagena tipa I, što rezultira krhkošću kostiju i drugim simptomima.
Osteogenesis imperfecta, tip II: Osteogenesis imperfecta tipa II može prouzrokovati mnogo različitih tipova mutacija u genu COL1A1. Te mutacije kreću se od nedostajućih dijelova gena COL1A1 do supstitucija aminokiselina, u kojima je aminokiselinski glicin zamijenjen drugom aminokiselinom u lancu proteina. Ponekad se promijeni jedan kraj gena (koji se naziva C-kraj), što ometa povezivanje proteinskih lanaca. Sve ove promjene sprečavaju normalnu proizvodnju zrelog kolagena tipa I, što rezultira ovim teškim stanjem.
Osteogenesis imperfecta, tip III: Mutacije u genu COL1A1 mogu rezultirati proizvodnjom proteina kojem nedostaju segmenti, što ga čini neupotrebljivim za proizvodnju kolagena. Druge mutacije uzrokuju da aminokiselina glicin bude zamijenjena drugom aminokiselinom u lancu pro-alpha1 (I), koja inhibira bitnu interakciju između proteinskih lanaca. Proizvodnja kolagena tipa I inhibirana je nemogućnošću izmijenjenih niti kolagena da povežu i formiraju trolančanu strukturu zrelog kolagena nalik užetu. Te promjene negativno utiču na tkiva bogata kolagenom tipa I, poput kože, kostiju, zuba i tetiva, što dovodi do znakova i simptoma osteogenesis imperfecta tipa III.
Osteogenesis imperfecta, tip IV: Osteogenesis imperfecta tipa IV uzrokuje nekoliko različitih tipova mutacija u genu COL1A1. Ove mutacije mogu uključivati nedostajuće dijelove gena COL1A1 ili promjene u baznim parovima (građevni blokovi DNK). Ove izmjene gena rezultiraju proteinom kojem nedostaju segmenti ili ima zamjenu aminokiselina; konkretno, aminokiselina glicin zamijenjena je drugom aminokiselinom. Sve ove promjene ometaju stvaranje zrele trolančane molekule kolagena i sprečavaju proizvodnju zrelog kolagena tipa I, što rezultira ovim stanjem.
Osteoporoza: Osteoporoza je stanje koje čini kosti progresivno krhkijim i sklonijim lomljenju. Čini se da određena varijacija (polimorfizama) u genu COL1A1 povećava rizik od razvoja osteoporoze. Pokazalo se da je specifična varijacija na Sp1 u mjestu vezanja povezana s povećanim rizikom od male koštane mase i kičmenih fraktura, zbog promjena proteina COL1A1 proizvedenog iz jedne kopije gena. Nekoliko studija je pokazalo da žene sa ovom određenom genetičkom varijacijom na mjestu Sp1 imaju veću vjerovatnoću da imaju znakove osteoporoze nego žene bez varijacije.
Chamberlain JR, Schwarze U, Wang PR, Hirata RK, Hankenson KD, Pace JM, Underwood RA, Song KM, Sussman M, Byers PH, Russell DW (2004). "Gene targeting in stem cells from individuals with osteogenesis imperfecta". Science. 303 (5661): 1198–201. doi:10.1126/science.1088757. PMID14976317. S2CID13212242.
Karsenty G, Park RW (1995). "Regulation of type I collagen genes expression". Int Rev Immunol. 12 (2–4): 177–85. doi:10.3109/08830189509056711. PMID7650420.
Grant SF, Reid DM, Blake G, Herd R, Fogelman I, Ralston SH (1996). "Reduced bone density and osteoporosis associated with a polymorphic Sp1 binding site in the collagen type I alpha 1 gene". Nat. Genet. 14 (2): 203–05. doi:10.1038/ng1096-203. PMID8841196. S2CID20896127.
Kuivaniemi H, Tromp G, Prockop DJ (1997). "Mutations in fibrillar collagens (types I, II, III, and XI), fibril-associated collagen (type IX), and network-forming collagen (type X) cause a spectrum of diseases of bone, cartilage, and blood vessels". Hum. Mutat. 9 (4): 300–15. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(1997)9:4<300::AID-HUMU2>3.0.CO;2-9. PMID9101290.
