Član 1 porodice NTRK-likih proteina (SLITRK1, SLIT i član) je ljudski gen koji kodira transmembranski i signalni protein, dio porodice gena SLITRK, odgovornih za regulaciju sinapsne i presinapsne diferencijacije u mozgu.[5][6][7]Ekspresija gena povezana je s ranim stvaranjem ekscitacijskih sinapsi vezanjem s receptorskom tirozin-fosfatazom PTP (LAR-RPTP). Razna istraživanja godinama povezivala su mutacije u genu sa stanjem na OKP spektru, Touretteovom sindromu i trihotilomaniji, ali mutacije u samom genomu uveliko variraju među osobama, pri čemu je većina mutacija uočenih teško ponoviti .
SLITRK1 sadrži dva ponavljajuća domena bogata leucinom u obliku potkovice (LRR) u svom vanćelijskom domenu, koji su vitalno značajni za njegovu funkciju.[5] LRR-ovi imaju po šest modula, povezanih sa 70-90 aminokiselinskih petlji.[6] LRR1 je konzerviranija sekvenca i prisutna je kao dimer, dok je LRR2 monomer i ima promjenjiviju sekvencu.[6] Konzervirana sekvenca LRR1 sadrži kritične džepove vezivanja i specifične nabijene ostatke koji su važni za obavljanje funkcije vezivanja za LAR-RPTP-ove na N-kraju.[5][6] Obje LRR sekvence nasumično su smještene na proteinu i sadrže varijabilne vezne regije.[6] Protein također sadrži kratki unutarćelijski domen, ali mu nedostaje motiv fosforilacijetirozina koji je prisutan u drugim genima SLITRK.[10]
Funkcija
SLITKR1 je visoko eksprimiran u centralnom nervnom sistemu.[5] Ima kritičnu ulogu u regulaciji formiranja sinapsi između neuronahipokampusa i u diferencijaciji sinapsi, pomažući u rastu neurona.[5][6][10][11] Eksprimira se tokom embriogeneze i postnatalno, ali se ekspresija s vremenom smanjuje i lokalizirana je na postsinapsnoj membrani.[5][6]
Prekomjerna ekspresija SLITKR1 podstiče postsinapsnu diferencijaciju za ekscitacijske i inhibitorne sinapse, ali zbog lokalizacije zahvaćene su samo ekscitacijske. Inhibicija SLITKR1 zbog toga samo smanjuje diferencijaciju ekscitacijskih sinapsi.[5]
Interakcija sa LAR-RPTP
Budući da im nedostaju motivi fosforilacije tirozina, SLITKR1 se veže za LAR-RPTP preko svoje LRR1 regije, kako bi diferencirao sinapse.[5][6] Funkcija domena LRR2 još nije razjašnjena, ali se pretpostavlja da je namijenjena dimerizaciji na ćelijskoj površini.[5]
LAR-RPTP se veže za regiju LRR1 preko svoje regije PTPδ, s tri odvojena mjesta vezanja, u omjeru vezanja 1: 1.[6] Ig1 se veže elektrostatskim i hidrofobnim interakcijama, Ig2 putem ionskih i vodikovih veza, a Ig2 se veže vodikovom vezom.[6] Jedinstvena svojstva na udubljenoj površini određuju koji se LAR-RPTP za nju veže.[6] Ako se LAR-RPTP ne veže pravilno za LRR1, tada ne može doći do stvaranja sinapse, ali i dalje može doći do vezivanja. Jednom kada su pravilno vezani, kompleks je dovoljan za diferencijaciju sinapsi.[6]Tačkaste mutacije u LRR1 regiji također su oslabile diferencijaciju, ali nisu vezane.
Klinički značaj
Tourettov sindrom
Prema pregledu iz 2009, gen SLITRK1 nije velikorizičan za većinu osoba sa Touretteovim sindromom (TS),[12] iako njegovo proučavanje može doprinijeti boljem razumijevanju TS-a.[13][14] Rijetke varijante u SLITRK1 mogu dovesti do TS-a, a mutacije u nekodirajućim regijama SLITRK1 također mogu odigrati ulogu, ali potrebno je izvršiti daljnja istraživanja prije nego što se donesu bilo kakvi zaključci.[10][15]
U 2005. , primijećena je "de novo" translokaciju na 13q kod pacijenta sa TS –om, koja je slomila njegov hromosom u blizini genomskog SLITRK1. Prilikom skrininga dodatnih pacijenata, autori su uočili mutaciju s pomakom okvira u SLITRK1 kod pacijenta sa TS-om i istom rijetkom ciljnom varijantom ncRNK (zvanom var321 i varCDfs; cilj [[mik-24 porodica prekursora miR-24 -1) kod dva pacijenta sa TS. Ove varijante nisu pronađene u nekoliko hiljada kontrola koje podržavaju povezanost varijanti sa TS.[14][16]
Naknadnim ispitivanjem regije gena SLITRK1 nije pronađena mutacija ni kod jednog od 82 pacijenta s Tourettovim sindromom. Autori su zaključili da bi testovi za otkrivanje varijanti u genu vjerojatno imali malu dijagnostičku korist.[17] Eksperiment s efektima mikrodelecije u hromosomu 13q31.1 izveden je na fetusu; majka je mikrodeleciju prenijela na dijete i oboje nisu imali Tourettov sindrom ili bilo koje druge simptome OKP -a, pokazujući da to možda nije izravni uzrok sindroma.[18] Dalji pokušaji da se studija ponovi su napravljeni u više studija. U jednoj japanskoj studiji, korišteno je sekvenciranje sljedeće generacije za pregled 92 pacijenata sa TS i 361 zdrave kontrole, nijedan TS pacijent nije našao mutacije u bilo kojoj varijanti ili bilo kakve nove mutacija u genu.[15] U jednom evropskom istraživanju, otkriveno je da dvije originalne varijacije nisu pronađene ni u jednom od 222 trija koja su proučavana. Međutim, u grupama su obavljeni i testovi na jednonukleotidni polimorfizam (SNP) i za tri je utvrđeno da imaju varijacije. Nađeno je da su dvije od tri varijacije povezane s nastankom Tourettovog sindroma. U drugom istraživanju 381 kavkazoida s nekim oblikom OKP sa 356 pacijenti bez OKP-a, nakon genetičkog pregleda otkrivene su tri genetičke promjene. Od nnjih tri, dvijesu identificirana samo jednom, a treća je pronađena kod četiri pacijenata sa OKP-om, ali i kod pacijenata koji nisu imali OKP. Pacijent koji nije imao OKP, imao je kompulzivno grickanje nokata, ali ove studije pokazuju da genetička veza između SLITRK1 i pacijenata sa TS-om može postojati i složenije su prirode nego što se ranije smatralo.[11]
Trihotilomanija
Gen SLITRK1 je također bio uključen u mali postotak slučajeva trihotilomanije, impulsnog poremećaja u kojem pojedinci kompulzivno čupaju vlastitu kosu.[19][20] U jednoj od prethodno navedenih studija, majka djeteta koja je imala de novotranslokaciju 13q imala je trihotilomaniju; to bi sugeriralo da bi mogla postojati i genetička veza između SLITRK1 i trihotilomanije.[11][20]
Izvedeno je i istraživanje u kojem je 44 porodice sa osobama koji su imali trihotilomaniju sekvenciralde svoj gen SLITRK1. Dvije nove nesinonimske mutacije otkrivene su na oko devet parova baza jedna od druge, na području odvojenom od onog gdje su nađene mutacije za Touretteov sindrom. Ovi rezultati su upoređeni s kontrolom i nijedna nije imala mutaciju, što sugerira da su ove mutacije, iako rijetke, bile povezane s trihotilomanijom.[20]
^Chattopadhyay K, Chatterjee K (august 2012). "The genetic factors influencing the development of trichotillomania". Journal of Genetics. 91 (2): 259–62. doi:10.1007/s12041-011-0094-6. PMID22942103.
^ abAbelson JF, Kwan KY, O'Roak BJ, Baek DY, Stillman AA, Morgan TM, Mathews CA, Pauls DL, Rasin MR, Gunel M, Davis NR, Ercan-Sencicek AG, Guez DH, Spertus JA, Leckman JF, Dure LS, Kurlan R, Singer HS, Gilbert DL, Farhi A, Louvi A, Lifton RP, Sestan N, State MW (oktobar 2005). "Sequence variants in SLITRK1 are associated with Tourette's syndrome". Science. 310 (5746): 317–20. Bibcode:2005Sci...310..317A. doi:10.1126/science.1116502. PMID16224024.
^ abInai A, Tochigi M, Kuwabara H, Nishimura F, Kato K, Eriguchi Y, Shimada T, Furukawa M, Kawamura Y, Sasaki T, Kakiuchi C, Kasai K, Kano Y (decembar 2015). "Analysis of SLITRK1 in Japanese patients with Tourette syndrome using a next-generation sequencer". Psychiatric Genetics. 25 (6): 256–8. doi:10.1097/YPG.0000000000000104. PMID26317387.
Aruga J, Mikoshiba K (2004). "Identification and characterization of Slitrk, a novel neuronal transmembrane protein family controlling neurite outgrowth". Mol. Cell. Neurosci. 24 (1): 117–29. doi:10.1016/S1044-7431(03)00129-5. PMID14550773.
