T-boks 3 (TBX3) je član porodice gena T-kutije transkripcijskih faktora koji svi dijele visoko konzervirani domen vezanja za DNK poznat kao T-kutija. Porodica gena ove kutije sastoji se od 17 članova kod miševa i ljudi, koji su grupirani u pet potporodica, i to Brachyury (T), T-moždana (Tbr1), TBX1, TBX2 i TBX6. Tbx3 je član potporodice Tbx2 koja uključuje Tbx2, Tbx4 i Tbx5.[7] Ljudski gen TBX3 nalazi se u hromosomu 12, na poziciji 12q23-24.1 i sastoji se od sedam egzon koji kodiraju protein od 723 aminokiseline (prema ENSEMBL, sklop GRCh38.p12).
Prerada transkripta
Alternativna prerada trankripta rezultira u najmanje četiri različita TBX3 izoforme s TBX3 i TBX3+2a kao dominantnim izoformama. TBX3 +2a je rezultat alternativne prerade drugog introna, što dovodi do dodavanja +2a egzona, pa prema tome ova izoforma ima dodatnih 20 aminokiselina unutar domena vezanja T-kutije DNK.[8][9] Funkcije TBX3 i TBX3+2a mogu se malo razlikovati kod različitih tipova ćelija.[9][10][11][12][13][14]
TBX3 ima domene koji su važni za njegovu funkciju transkripcijskog faktora, a koje uključuju domen koja se veže za DNK (DBD), zvami i T-box, signal nuklearne lokalizacije, dva domena represije (R2 i R1) i aktivacijsko područje (A).[16] T-okvir prepoznaje palindromsku DNK-sekvencu (T (G/C) ACACCT AGGTGTGAAATT) poznatu kao T-element, ili pola mjesta unutar ove sekvence koja se naziva pola T-elemenata, iako može prepoznati i varijacije unutar konsenzusnih sekvenci T-elemenata. Iako postoji 29 predviđenih mjesta fosforilacija u proteinu TBX3, samo su SP190, SP692 i S720 u potpunosti okarakterizirani. Uključene kinaze su ciklin A-CDK2 na SP190 ili SP354, p38 mitogen-aktivirani protein (MAP) kinaza na SP692 u embrionskim ćelijama bubrega i AKT3 na S720 kod melanoma. Ove izmjene djeluju na konteksto zavisan način i promiču stabilnost proteina TBX3, jedarnu lokalizaciju i transkripcijsku aktivnost.[17][18]
TBX3 može aktivirati i/ili potisnuti svoje ciljne gene vezivanjem T-elementa ili polovine T-elemenata.[19] Zaista, Tbx3 veže visoko konzervirane T-elemente za aktiviranje promotora Eomes, T, Sox17 i Gata6, koji su bitni faktori za diferencijaciju mezoderma i vanembrionskog endoderma.[20][21] Nadalje, u kontekstu raka, TBX3 direktno potiskuje regulatore ćelijskog ciklusap19ARF/p14ARF,[22]p21WAF1[23] i TBX2[24] kao i E-kadherin, koji kodira ćelijsku adhezijsku molekulu, za podstcanje proliferacije i migracije. TBX3 izravno potiskuje područje promotora PTEN kojem nedostaju navodni T-elementi, ali koji čini važnu regulatornu jedinicu za PTEN-ove transkripcijske aktivatore, čime se povećava mogućnost da TBX3 može također potisnuti neke svoje ciljne gene ometajući transkripcijske aktivatore.[25]
Funkcija TBX3 ili kao transkripcijskog represora ili transkripcijskog aktivatora, djelimično je modulirana proteinskim kofaktorima. Naprimjer, može stupiti u interakciju s drugim faktorima transkripcije, poput Nkx2-5, Msx 1/2[26] i Sox4[27] to assist it binding to its target genes to regulate heart development [10][28][29][30][31] i može stupiti u interakciju s histon-deacetilazima (HDACs) 1, 2, 3 i 5, kako bi potisnuo p14ARF u karcinomu dojke i s HDAC5, kako bi supresirao E-kadherin za podsticanje metastaza u hepatoćelijskom karcinomu.[32][33] Na kraju, TBX3 može također surađivati s drugim faktorima kako bi inhibirao proces prerade iRNK direktnim vezanjem RNK koje sadrže jezgro motiva T-elementa. Zaista, TBX3 stupa u interakciju s koaktivatorom AP1 i receptorom estrogena (CAPERα), kako bi potisnuo dugolančanu nekodirajuću RNK, urotelijski karcinom povezan 1 (UCA1), koji dovodi do zaobilaženja starenja, stabilizacijom p16INK4a iRNK.[34]
Klinički značaj
TBX3 je uključen u ljudske bolesti, uključujući sindrom ulnusne dojke,[35]gojaznost,[36] reumatoidni artritis[37] i kancer.[38]
Kod ljudi, heterozigotne mutacije TBX3 dovode do autosomno dominantnog razvojnog poremećaja, sindroma ulnusne dojke (UMS), koji se odlikuje nizom kliničkih značajki,uključujući hipoplaziju mliječnih i apokrinih žlijezda, defekte gornjih udova, malformacije areola, zubne strukture, srca i genitalija.[8][39] Prijavljeno je nekoliko UMS-a koji uzrokuju mutacije u TBX3 genu, uključujući pet nonsens mutacija, osam pomaka okvira (zbog delecija, duplikacija i insercija), tri misens mutacije i dvije mutacije na mjestu prerade. Misens mutacije unutar T-domen ili gubitak RD1 rezultiraju aberantnim transkriptima i krnjim proteinima TBX3. Ove mutacije dovode do smanjenja vezivanja DNK, kontrole transkripcije i regulacije prerade TBX3 i gubitka funkcije, a povezane su s najtežim fenotipom UMS-a.[22][40][41][42]
Tbx3 je eksprimiran u heterogenim populacijama neurona jezgara hipotalamusnog luka, koja kontroliraju energetsku homeostazu, regulirajući apetit i potrošnju energije, a pokazalo se da ablacija funkcije TBX3 u tim neuronima uzrokuje pretilost na modelima miša. Važno je napomenuti da se pokazalo da je Tbx3 ključni faktor u pokretanju funkcionalne heterogenosti hipotalamusnih neurona, a ta je funkcija konzervirana kod miševa, drozofila i ljudi, za osjetljivost na reumatoidni artritis (RA), a nedavno je istraživanje identificiralo Tbx3 kao gen kandidat za RA u mišjim modelima izazvanim kolagenom artritisom (CIA).[37][43] Ozbiljnost RA direktno je povezana sa serumskim nivoima TBX3 u modelima CIA miša. Nadalje, pokazalo se da Tbx3 potiskuje proliferaciju B-limfocita i aktivira humoralni imunski odgovor, koji je povezan s hroničnom upalom sinovijalnih žlijezda, što dovodi do RA. Tbx3 bi stoga mogao biti važan faktor u regulaciji imunskog sistema i mogao bi se koristiti kao biomarker za dijagnozu ozbiljnosti RA.
TBX3 je prekomjerno izražen u širokom rasponu karcinoma (karcinom dojke, gušterače, melanom, rak jetre, pluća, želuca, jajnika, mjehura i glave i vrata) i sarkoma (hondrosarkom, fibrosarkom, liposarkom, rabdomiosarkom i sinovijalni sarkom) te doprinosi nekoliko obilježja raka. Zaista, TBX3 može zaobići ćelijsko starenje, apoptozu i anoikis, kao i podsticati nekontroliranu proliferaciju ćelija, stvaranje tumora, angiogenezu i metastaze.[44][45][46] Nadalje, TBX3 doprinosi širenju matičnih ćelija raka (CSC) i ključni je faktor u regulaciji gena povezanih pluripotencijom u tim ćelijama. CSC doprinosi recidivu tumora i gubitak otpornosti , pa ovo može biti još jedan mehanizam pomoću TBX3 doprinosi stvaranju raka i agresivnosti tumora.[47] Mehanizmi pomoću kojih TBX3 doprinosi onkogenim procesima djelimično uključuju njegovu sposobnost da inhibira puteve supresije tumora p14ARF/p53/p21WAF1/CIP1,[32][48] p16INK4a/pRb, p57KIP2,[49]PTEN,[25]E-cadherin[44][45] and activating the angiogenesis-associated genes FGF2 and VEGF-A[50] i EMT gena SNAI.
^ abBamshad M, Lin RC, Law DJ, Watkins WC, Krakowiak PA, Moore ME, et al. (juli 1997). "Mutations in human TBX3 alter limb, apocrine and genital development in ulnar-mammary syndrome". Nature Genetics. 16 (3): 311–5. doi:10.1038/ng0797-311. PMID9207801. S2CID2415047.
^ abFan W, Huang X, Chen C, Gray J, Huang T (august 2004). "TBX3 and its isoform TBX3+2a are functionally distinctive in inhibition of senescence and are overexpressed in a subset of breast cancer cell lines". Cancer Research. 64 (15): 5132–9. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-0615. PMID15289316. S2CID40051568.
^ abHoogaars WM, Barnett P, Rodriguez M, Clout DE, Moorman AF, Goding CR, Christoffels VM (juni 2008). "TBX3 and its splice variant TBX3 + exon 2a are functionally similar". Pigment Cell & Melanoma Research. 21 (3): 379–87. doi:10.1111/j.1755-148X.2008.00461.x. PMID18444963. S2CID26106714.
^Zhao D, Wu Y, Chen K (februar 2014). "Tbx3 isoforms are involved in pluripotency maintaining through distinct regulation of Nanog transcriptional activity". Biochemical and Biophysical Research Communications. 444 (3): 411–4. doi:10.1016/j.bbrc.2014.01.093. PMID24472544.
^Dong L, Lyu X, Faleti OD, He ML (septembar 2018). "The special stemness functions of Tbx3 in stem cells and cancer development". Seminars in Cancer Biology. 57: 105–110. doi:10.1016/j.semcancer.2018.09.010. PMID30268432.
^Linden H, Williams R, King J, Blair E, Kini U (decembar 2009). "Ulnar Mammary syndrome and TBX3: expanding the phenotype". American Journal of Medical Genetics. Part A. 149A (12): 2809–12. doi:10.1002/ajmg.a.33096. PMID19938096. S2CID409905.
^Meneghini V, Odent S, Platonova N, Egeo A, Merlo GR (mart 2006). "Novel TBX3 mutation data in families with ulnar-mammary syndrome indicate a genotype-phenotype relationship: mutations that do not disrupt the T-domain are associated with less severe limb defects". European Journal of Medical Genetics. 49 (2): 151–8. doi:10.1016/j.ejmg.2005.04.021. PMID16530712.
^Jones PA, Baylin SB (juni 2002). "The fundamental role of epigenetic events in cancer". Nature Reviews. Genetics. 3 (6): 415–28. doi:10.1038/nrg816. PMID12042769. S2CID2122000.
