Nighy va néixer a Caterham (Surrey), en 1949 i es va formar en teatre a l'escola d'actuació de Guildford.[2] Va realitzar el seu debut professional al Watermill Theatre de Newbury i després va continuar guanyant experiència en teatres regionals. En Liverpool va crear, al costat de Julie Walters i Pete Postlethwaite, una companyia de teatre itinerant que es presentava en locals de varietats. La seva primera actuació a Londres va ser al Hampstead Theatre, al novembre de 1978, en l'obra Comings and Goings.[3]
La seva llarga associació amb el treball de David Hare va començar a principis de la dècada de 1980, quan va ser triat per Dreams of Leaving, un film de la cadena BBC, escrit i dirigit per Hare. El seu següent treball junts va ser Map of the World, escrita i dirigida per Hare, al Royal National Theatre de Londres. Peter Hall, el director artístic del National Theatre, li va demanar a Hare que formés una companyia d'actors i es va convertir en un dels membres fundadors d'artistes que incloïa entre altres a Anthony Hopkins.[4]
La primera producció de Hare per a la nova companyia va ser Pravda una despietada sàtira de la premsa britànica, que va escriure al costat de Howard Brenton. Hopkins va interpretar el paper de l'implacable magnat dels mitjans, Lambert Le Roux, i Nighy va interpretar al seu igualment inescrupuloso soci. Els dos actors van ser reunits una altra vegada per a la producció de Hare en l'obra de William Shakespeare, El rei Lear, en la qual Nighy va ser el personatge d'Edgar i Hopkins es va presentar en el paper principal. Una dècada més tard, va protagonitzar Skylight, de Hare, que li va suposar el Premi Barclay de teatre i que es va representar amb molt d'èxit durant una temporada al Vaudeville Theatre del West End londinenc.[5][6]
Nighy ha aparegut regularment al National Theatre en una successió de noves obres escrites pels millors escriptors britànics. L'any 1993, va protagonitzar l'ambiciosa producció Arcàdia de Tom Stoppard. Set anys més tard, va rebre els aplaudiments de la crítica i la nominació al millor actor al prestigiós Premi Laurence Olivier, per la seva interpretació com el psiquiatre Robert Smith a Blue/Orange, escrita per Joe Penhall i dirigida per Roger Michell.
La llarga llista de treballs de Nighy per la pantalla petita inclouen pràcticament a totes les grans sèries de la televisió britànica, però va ser la seva actuació en The Men's Room (BBC), en 1991, quan va atreure per primera vegada l'atenció del públic general. Després va guanyar el BAFTA TV i el Royal Television Society al millor actor, per la seva interpretació d'un editor de periòdic en la sèrie de culte State of Play. Va protagonitzar dues pel·lícules realitzades per a televisió escrites i dirigides per Stephen Poliakoff: The Lost Prince i la minisèrie Gideon's Daughter, per la qual va guanyar el Globus d'Or. La seva interpretació de Lawrence, un inspector d'hisenda rejovenit per l'amor en The Girl in the Cafè, li va suposar una altra nominació als Globus d'Or i l'aplaudiment generalitzat de la crítica.
Nighy va actuar a Broadway en la producció de David HareThe Vertical Hour. Va protagonitzar al costat de Julianne Moore aquesta història sobre una corresponsal de guerra estatunidenca desafiada en les seves creences i cultura després de conèixer a un anglès la manera de vida del qual la sorprèn totalment.
En 2011 va protagonitzar la pel·lícula Page Eight, dirigit per David Hare i amb Rachel Weisz i Michael Gambon. En el film es retraten els dilemes morals als quals s'enfronten els serveis d'intel·ligència occidentals des del 2001 i, més concretament, el MI5 britànic, així com la seva dependència del poder polític. Per la seva interpretació com Johnny Worricker, va ser nominat al seu tercer Globus d'Or.
