Treballant a la Universitat Johns Hopkins col·laborà amb Hamilton O. Smith en l'aïllament d'un bacteri de l'enzim de restricció. Aquest fet els permeté investigar l'estructura de l'àcid desoxiribonucleic (ADN) del virus denominat SV40, el virus més simple conegut causant del càncer. La construcció d'un mapa genètic del virus per part de Nathans derivat d'aquestes investigacions fou la primera aplicació dels enzims de restricció en la identificació de les bases moleculars del càncer.