L'Expedició 21 va ser la 21a estada de llarga durada a l'Estació Espacial Internacional (ISS). L'expedició va començar el 30 de setembre de 2009, amb Frank de Winne convertint-se en el primer astronauta de l'ESA en comandar una missió espacial.
El traspàs entre l'Expedició 20 i Expedició 21 va requerir tres vehicles Soiuz sent acoblades a l'estació alhora, per primer cop.
La Soiuz TMA-16 va transportar els últims membres de l'Expedició 21 a l'ISS, juntament amb el turista espacialGuy Laliberté. Laliberté va tornar a la Terra en el Soiuz TMA-14 amb dos membres de l'Expedició 20 l'11 d'octubre de 2009.
