L'any 1948 el Partit Nacional guanya les eleccions i arriba al poder, sent primer ministre Daniel Malan i Verwoerd esdevé senador. Dos anys després va ser nomenat ministre d'Afers Indígenes, i des d'aquest moment es va convertir en responsable de l'aprovació d'un dels grans paquets de mesures legislatives pro-apartheid.
Com a ministre va establir l'any 1953 el Departament d'Educació Bantu, i hi va crear un sistema totalment nou i separat per als estudiants no-blancs. El propòsit d'aquest sistema era preparar des de primerenca edat als africans no-blancs perquè acceptessin el seu rol de subordinació de cara als blancs.
Elegit cap del seu partit, el 1958 fou nomenat Primer Ministre. Sota el seu mandat l'apartheid evolucionà cap a l'anomenada política de desenvolupament separat. Aquesta apuntava específicament a aconseguir que cadascun dels grups africans (bantu) es constituís en una nació amb el seu propi territori: és en aquell moment que es consolidà formalment el concepte de bantustan que perdura fins avui.
En funció de les noves prioritats incloses en l'agenda governamental, es decidí de dedicar el 13,7% del territori de Sud-àfrica (majoritàriament, les terres menys productives) per a aquests conglomerats, on havia de viure el 72% de la població del país. D'aquesta manera, les ciutats, les àrees industrials, i aquelles amb recursos minerals, eren totes reservades exclusivament per a l'ús i explotació per part dels blancs.
Fou assassinat el 6 de setembre de 1966 quan un mestís moçambiquès, Demetrio Tsafendas, el va apunyalar al Parlament Sud-africà, provocant-li una ferida mortal que va posar fi a la seva vida.
.svg){kind=small}
