La carrera musical de Hooker va començar el 1948 quan va aconseguir l'èxit amb el single "Boogie Chillum", cantat en un estil mig parlat que es convertiria en característic. Rítmicament, la seva música era molt lliure, característica que ha estat comuna entre els primers músics acústics de blues del Delta. El seu frasejat no estava tan lligat als estàndards de la majoria dels cantants de blues. Aquest estil informal i incoherent es va anar diluint amb l'aparició de les bandes de blues elèctric de Chicago però, fins i tot quan no tocava sol, Hooker va mantenir el seu propi so.
El 1955 va acabar el seu contracte amb Modern Records i va ser contractat per la companyia Vee Jay, de Chicago, que va publicar els clàssics Dimples i Boom Boom.[2] Va mantenir, no obstant això, una carrera en solitari, sent sempre popular entre els afeccionats al blues i els fans de la música folk de principis dels anys 1960, saltant d'aquesta manera a l'audiència blanca.
Discos com Black Snake (1959), Wednesday Evening Blues (1960) o Birmingham Blues (1963) van afirmar el seu prestigi a banda i banda de l'Atlàntic. El 1970 es va acostar de nou als corrents de moda en gravar l'àlbum Hooker ‘n’ Heat amb la banda Canned Heat.[2]
L'any 1977 John Lee va fer un concert com a convidat amb Foghat i Paul Butterfield, i el 1980, va aparèixer a la pel·lícula Blues Brothers, interpretant el tema Boom Boom en un suburbi. Un altre èxit, dels molts en la seva carrera, va arribar el 1989 quan, al costat de diverses estrelles convidades, incloent-hi Carlos Santana i la seva banda, Bonnie Raitt, Los Lobos, entre d'altres, va gravar The Healer, que va guanyar un Premi Grammy.
Hooker va gravar més de 100 discos i va viure els últims anys de la seva vida a San Francisco, on tenia un club anomenat el "Boom Boom Room", per un dels seus èxits.
Va estar perseguit per la policia per insultar la Casa Blanca en una de les seves cançons.[cal citació]
