A la dècada del 2000, sense deixar de fer aparicions esporàdiques en el teatre, Sheen es va donar a conèixer com a actor de cinema.[5] El 2003, va ser nominat per a un tercer Premi Olivier per la seva actuació a Calígula al Donmar Warehouse[6] i tenia una extraordinària actuació en el paper del polític britànic Tony Blair a la pel·lícula de televisió The Deal. Va rebre una nominació al Premi BAFTA el 2004 pel seu treball al drama de la ITVDirty Filthy Love. El 2006, Sheen va actuar com el problemàtic actor còmic Kenneth Williams a la pel·lícula de la BBC Four, Fantabulosa! i va cridar l'atenció d'un públic internacional quan va repetir el seu paper com a Blair a La reina. Ambdues actuacions van ser nominades als Premis BAFTA. Sheen va rebre una quarta nominació al Premi Olivier el 2006 per la interpretació del locutor David Frost a Frost/Nixon al Donmar Warehouse i més tard va reprendre el paper de Frost en l'adaptació cinematogràfica de l'obra (de 2008). El 2009, Sheen aparèixer en dues pel·lícules de fantasia, Underworld: The Rise of the Lycans i Lluna Nova, i va actuar com a l'extravertit entrenador de futbol Brian Clough a The Damned United.
A la dècada de 2010, Sheen ha dividit el seu temps entre el cinema, la televisió i el teatre. El 2010, va fer una aparició especial de quatre episodis a la comèdia de l'NBC30 Rock[7] i va ser nominat per a un Premi Emmy pel seu paper de Blair a la pel·lícula de l'HBO, The Special Relationship. Michael va aparèixer a la pel·lícula de ciència-ficció Tron: Legacy (2010) i la comèdia romàntica de Woody AllenMidnight in Paris (2011). A la Pasqua de 2011, Sheen va dirigir i va actuar al Teatre Nacional de Gal·les, La Passió, una obra de teatre de 72 hores representació de la Passió en escena secular a la seva ciutat natal de Port Talbot. D'octubre de 2011 fins al gener de 2012, Sheen va interpretar el paper protagonista de Hamlet al Young Vic. El 2013, va ser el protagonista del drama de dotze capítols de ShowtimeMasters of Sex.[8]
De 1995 a 2003, ha estat el company de l'actriu anglesa Kate Beckinsale.[9] El 31 de gener de 1999, van tenir una filla, Lily Sheen.
De 2003 a 2010, ha estat en parella amb la ballarina de ballet anglesa Lorena Stewart.[10] De setembre de 2010 a febrer de 2013, ha estat en parella amb l'actriu canadenca Rachel McAdams.[11] De setembre de 2013 a 2014, ha estat en parella amb la personalitat mediàtica americana Carrie Keagan[12] d'onze anys la seva cadet.