El 2005 va passar a l'equip Kopron Racing World com a company de Fabrizio Lai; aquell any obtingué la seva primera victòria en Gran Premi al GP de Turquia i un segon lloc i acabà la temporada en onzè lloc. El 2006 va passar a l'equip FFM Honda Grand Prix 125 i el 2007 al Kopron Team Scot, ambdues temporades aconseguint resultats discrets.
El 2008 va passar a l'equip Ajo Motorsport com a company d'equip de Dominique Aegerter. Fou aquell any que va guanyar el campionat mundial per davant de Simone Corsi i Gábor Talmácsi després d'aconseguir quatre victòries, quatre segons llocs i un de tercer.[3]
250cc (2009-2013)
El 2009 va passar a la categoria dels 250cc amb l'equip Aprilia Mapfre Aspar, aconseguint un segon lloc i un de tercer i acabant la temporada en vuitè lloc. El 2010 va continuar al mateix equip, ara a la nova categoria de Moto2 que substituïa els 250cc, com a company de Julián Simón. Va començar la temporada amb una RSV i després va passar a pilotar una Suter MMX. Va acabar la temporada al vintè lloc.
El 2014 va pujar a MotoGP amb una moto desenvolupada per l'equip Avintia Racing amb Héctor Barberá de company. El 2015 va romandre a l'equip però va canviar de moto, ara amb una Ducati Desmosedici GP14. El 2016 va ser contractat com a pilot de proves per Aprilia per a desenvolupar la RS-GP.[4]
Resistència, Supersport i MotoE (2017-Actualitat)
El 2017, Di Meglio va fitxar per l'equip GMT94 Yamaha per a competir al Campionat del Món de Resistència amb la Yamaha YZF-R1 al costat de David Checa i Niccolò Canepa. En el seu debut en aquest campionat va contribuir a guanyar les 24 Hores de Le Mans, les 8 Hores d'Oschersleben, les 8 Hores de SlovakiaRing i el Bol d'Or. Va acabar el campionat en segona posició final. El 2018 va romandre a l'equip i va passar a córrer també al Campionat del Món de Supersport amb una Yamaha YZF-R6.[5] Al mundial de resistència hi tornà a acabar segon i va tornar a guanyar el Bol d'Or.
El 2019 va acabar tercer al mundial de resistència i va tornar al mundial de velocitat en participar a la copa del món de MotoE amb l'equip EG 0,0 Marc VDS. Va obtenir una victòria (Gran Premi d'Àustria) i un tercer lloc i va acabar la temporada en cinquena posició final.[6] El 2020 va romandre al mateix equip i va aconseguir dos segons llocs, tancant la temporada en quarta posició final.[7]
El 2022 va guanyar el mundial de resistència amb l'equip F.C.C. Technical Sports Racing Honda France als comandaments d'una Honda CBR1000RR-R com a company de Joshua Hook, Gino Rea i Alan Techer.[8]