Per la seva carrera matemàtica, reflectida entre altres treballs en Self-dual connections and the topology of smooth 4-manifolds, ha rebut diversos premis, entre els quals destaquen el Premi Junior Whitehead, atorgat per la Societat Matemàtica de Londres el 1985, la medalla Fields el 1986, atorgada per la Unió Matemàtica Internacional i el Premi Crafoord el 1994. Al mateix any de rebre la medalla Fields, considerada el premi Nobel de la matemàtica, es va convertir en membre de la Royal Society.
Mentre Michael Freedman va classificar les varietats topològiques en dimensió 4, el treball de Donaldson es va centrar en varietats de dimensió 4 que admetien una estructura diferenciable. Per a això, va usar instantons, una solució particular de les equacions de Yang-Mills (veure Teoria de gauge) que tenen el seu origen en Teoria quàntica de camps. Un dels primers resultats imposava severes restriccions sobre la forma d'intersecció d'una varietat diferenciable de dimensió 4. Com a conseqüència, una àmplia classe de varietats topològiques de dimensió 4 no admetia cap estructura diferenciable compatible amb l'estructura topològica subjacent.
Donaldson també va deduir invariants polinòmics de la Teoria de gauge. Aquests nous invariants polinòmics eren sensibles a l'estructura diferenciable de la varietat, i van fer possible deduir l'existència d'estructures diferenciables "exòtiques". Fins i tot certes varietats topològiques podrien admetre una família infinita d'estructures diferenciables.
O'Connor, John J.; Robertson, Edmund F. «Simon Donaldson» (en anglès). MacTutor History of Mathematics archive. School of Mathematics and Statistics, University of St Andrews, Scotland.
