Filla de Jack Rosenblatt i Mildred Jacobsen, una parella d'arrels jueves, el seu pare morí a la Xina de tuberculosi el 1938; anys més tard, la seva mare es casà en segones núpcies amb Nathan Sontag, del qual adoptà el cognom.[5]
Va educar-se inicialment a Tucson (Arizona), per estudiar estudis secundaris a Los Angeles, Califòrnia. Llicenciada en Filosofia i Lletres per les universitats de Chicago i Harvard, també estudià en altres universitats com Berkeley, Oxford, i París. Després de completar el seu màster en Filosofia, inicià una investigació doctoral en metafísica, ètica i filosofia grega a Harvard.[6] Es considera que participà en la investigació que resultà en l'obra Freud: The Mind of the Moralist de Philip Rieff, aleshores parella de Sontag. Les seves aportacions a l'obra s'han interpretat com a inestimables, considerant-la coautora no oficial de l'obra.[4]
Sontag va donar-se a conèixer amb una recopilació d'assaigs i articles periodístics. El 1968 participà com a corresponsal a la Guerra del Vietnam, conflicte que la impactà enormement. Susan Sontag fou una extraordinària assagista i novel·lista, una pensadora inusual en el món cultural dels Estats Units, que amb els seus punts de vista va crear una imatge del món contemporani. Va fer crítica de la societat nord-americana i de la guerra, de totes les guerres, i també de la posició europea i nord-americana en les Guerres de Iugoslàvia. Una rebel amb causa, preocupada pels grups vulnerables i per les dones, sense ser feminista declarada.[4]
El 2003 fou guardonada amb el Premi Príncep d'Astúries de les Lletres, al costat de Fàtima Mernissi, ambdues per haver desenvolupat una obra literària en diversos gèneres que, amb profunditat de pensament i qualitat estètica, aborda qüestions essencials del nostre temps des d'una perspectiva complementària en el diàleg de les cultures.[7][8]
As Consciousness Is Harnessed to Flesh: Journals and Notebooks, 1964-1980 (2012) segona part de les seves memòries que recull els seus diaris de maduresa[11]