L'any 1896, arran de la coronació del tsarNicolau II de Rússia, va conèixer la princesa Helena de Montenegro amb qui es casarà. Abans d'aquesta trobada s'intentà el seu casament amb la princesa Maud del Regne Unit que no fructificà a causa de la diferència religiosa entre la parella i a la negativa de la cort de Londres de permetre la conversió religiosa de la filla del príncep de Gal·les, el futur Eduard VII del Regne Unit.
El 29 de juliol de 1900, a l'edat de trenta anys, ascendí al tron d'Itàlia arran de l'assassinat del seu pare a la ciutat de Monza. En les primeres dècades del seu regnat el país prosperà gràcies a les polítiques liberals del polític Giovanni Giolitti. A l'exterior, el regnat de Víctor Manuel suposà la gran expansió colonial italiana a la zona de Líbia, que incloïa la Cirenaica i la Tripolitana.
La Triple Aliança firmada pel seu pare començà a ser un instrument poc útil pel govern italià arran de la voluntat irredemptista de la ciutadania. L'irredemptisme polític, que va tenir el màxim auge els anys previs a la Primera Guerra Mundial, era un moviment polític que considerava que el procés unitari italià s'havia tancat en fals i que encara hi havia molts territoris que calia incorporar a Itàlia per aconseguir la unificació definitiva: Còrsega, Niça i Savoia, pertanyents a França, i el Tirol del Sud, Trieste, l'Ístria i la Dalmàcia, pertanyents a l'imperi Austrohongarès.
Primera Guerra Mundial
L'any 1915 Víctor Manuel decidí que Itàlia entrés a la Primera Guerra Mundial, fet qur li valgué un important prestigi militar i d'estadista. La intervenció italiana es feu al costat de la Triple Entesa, és a dir, al costat de França i el Regne Unit i en contra dels anomenats Imperis Centrals: Àustria i Alemanya. La firma del Tractat de Versalles l'any 1919 permeté a Itàlia ocupar els territoris austríacs del Tirol del Sud, Trieste i Ístria, però no veié complertes les seves expectatives sobre la Dalmàcia.
La fi de la guerra obrí un tens període de crisis socials. D'una banda, malgrat la victòria a la Gran Guerra, les derrotes sofertes al front l'any 1917, especialment la cruenta batalla de Caporetto, l'exèrcot italià havia quedat molt debilitat i els austríacs haurien pogut ocupar el país a no ser per la manca d'efectius militars, la qual cosa mostrà la debilitat de la monarquia italiana. El resultat fou una victòria mutilada que desprestigià els partits polítics tradicionals, tot donant aire als partits i moviments extraparlamentaris. D'altra banda, al país no s'hi havia portat a terme l'homogeneïtzació econòmica necessària i anunciada. El sud seguia mantenint les estructures postfeudals amb una economia centrada en grans latifundis i l'agricultura, mentre que el nord tenia una estructura industrial extremadament moderna.
El pòsit de violència que deixà la Primera Guerra Mundial i la crisi social permeteren l'auge del feixisme liderat per Benito Mussolini, que aconseguí el poder davant la feblesa de Víctor Manuel, i la Marxa sobre Roma de 1922 fou possible per la negativa que l'exèrcit aturés els feixistes i Mussolini a les portes de Roma. Moltes han estat les respostes a la pregunta de per què Víctor Manuel no parà els feixistes. La resposta més versemblant és la de la por que sorgís un moviment monàrquic emparat pel seu cosí, Amadeu III d'Aosta.
Al llarg de la dictadura mussoliniana, Víctor Manuel anà sempre a remolc de les decisions preses pel dictador. Consentí la guerra d'Etiòpia i acceptà ser declarat emperador d'aquest país (títol escassament reconegut pel concert de països), va acceptar la constitució de l'Eix i la participació d'Itàlia a la Segona Guerra Mundial. Va tolerar la participació italiana a la Guerra civil espanyola al costat de Francisco Franco i l'ocupació d'Albània, país del qual s'autonomenà rei, així com l'intent frustrat d'ocupar Grècia.
Durant el seu regnat se solucionaren els nombrosos problemes amb la Santa Seu a través dels Pactes del Laterà,[1] firmats per Mussolini i el papa Pius XI, però també patí un atemptat el 12 d'abril de 1928 a Milà del qual sortí il·lès tot i les nombroses víctimes.[2]
Abdicació
El seu suport a Mussolini generà un gran desprestigi a la monarquia. Tot i així, l'any 1943 acceptà un cop d'estat que derrocà Mussolini i demanà un armistici als aliats. L'any 1943 també nomenà al seu fill com a lloctinent general del regne i el 9 de maig de 1946 abdicà definitivament al seu favor.
S'exilià a la ciutat egípcia d'Alexandria, des de la qual va veure caure la monarquia italiana i la proclamació de la República Italiana l'any 1946. Morí en aquesta ciutat el 28 de desembre de 1947, i hi va ser enterrat a la catedral de Santa Caterina.