Většinu dětství byl spíše na okraji pozornosti rodiny, což se změnilo v roce 1719, po smrti otce, kdy se s bratrem Petrem přestěhovala do Zimního paláce, kde jim byl přiděleno dvorní služebnictvo a byli vychováváni pod dohledem Anny Ivanovny Kramerové.[1]
Situace se poněkud zlepšila v roce 1727, kdy se její bratr ujal trůnu a Natálie se stala následnicí po svých tetách Alžbětě a Anně. Stala se středem pozornosti a Menšikov si přál provdat ji za svého syna Alexandra.
Natálie byla popisována jako inteligentní a laskavá. S bratrem si byli velmi blízcí a měla na něho dobrý vliv.[2]
Velkokněžna Natálie Alexejevna zemřela v Moskvě ve věku pouhých 14 let na tuberkulózu, neprovdaná a bez potomků. [3]