Král Viktor Amadeus II. se sblížil s její rodinou a navrhl sňatek mezi Polyxenou a svým synem a dědicem Karlem Emanuelem, princem z Piedmontu. První manželka Karla Emanuela, Anna Kristina Sulzbašská, zemřela v roce 1723, necelý rok po svatbě a sotva týden po porodu syna. I když jen o dva roky mladší, byla Polyxena neteří první manželky Karla Emanuela, a patřila k jediné katolické větvi vládnoucího hesenského rodu. Zasnoubení bylo oznámeno 2. července 1724, svatba v zastoupení se konala 23. července v Rotenburgu a osobně v Thonon-les-Bains v Chablais 20. srpna 1724.
Polyxenin nevlastní syn Viktor Amadeus, po svém otci a dědečkovi další dědic trůnu, zemřel jako dvouletý, rok po jejich sňatku, ještě předtím, než měla Polyxena vlastní potomky. Když král Viktor Amadeus v roce 1730 oznámil své rozhodnutí vrátit se na trůn poté, co v předchozích letech abdikoval, Polyxena využila svého vlivu na manžela a donutila ho, aby svého otce uvěznil na hradě Moncalieri. V roce 1732 Polyxena v Turíně založila domov pro mladé matky, nechala vymalovat Villu della Regina, lovecký zámeček a kostel San Giuseppe v Turíně. Byla také patronkou Giovanniho Battisty Crosata, barokního malíře. V červnu 1734 onemocněla a v Královském paláci v Turíně zemřela. Byla pohřbena v bazilice Superga. Dva roky po její smrti se vdovec Karel Emanuel znovu oženil, a to s Alžbětou Terezou Lotrinskou, sestrou budoucího císaře Františka I. Lotrinského.
Odkaz
Starší větev savojského rodu skončila smrtí jejího vnuka Karla Felixe Sardinského. Villa Polissena v Římě je pojmenována na její počest
Potomci
Viktor Amadeus III. (26. 6. 1726 Turín – 16. 10. 1796 tamtéž), vévoda savojský a sardinský král od roku 1773 až do své smrti
