Y rhanbarth hanesyddol sy'n gorwedd rhwng Afon Tigris ac Afon Ewffrates yng ngogledd-ddwyrain y Dwyrain Canol yw Mesopotamia (Groeg: μέσοποταμός 'Rhwng yr Afonydd'). Mae cnewyllyn hanesyddol y diriogaeth yn gyfateb yn fras i ganolbarth Irac heddiw, ond defnyddir yr enw hefyd (weithiau fel 'Mesopotamia Fawr') i ddynodi ardal sy'n cynnwys Irac, dwyrain Syria, rhannau o dde-ddwyrain Twrci a de-orllewin Iran. Mae'n ffurfio pen dwyreiniol y Cryman Ffrwythlon ac yn cael ei alw'n grud gwareiddiad. Mae'r tir rhwng y ddwy afon ac ar eu glannau'n hynod o ffrwythlon am ei fod yn dir llifwaddodol; bob tro mae'r afonydd hynny'n gorlifo gedwir llifwaddod ar eu hôl.
Y bobl cyntaf i fanteisio ar hyn ar raddau sylweddol oedd y Swmeriaid, a ymseyflodd ym Mesopotamia tua 4,000 CC i drin y tir ffrwythlon a thyfu cnydau. Sefydlasant un o'r gwareiddiadau cyntaf yn hanes y byd a flodeuai yn ninas-wladwriaethau Ur, Kish, Uruk a safleoedd eraill. Yna daeth ymsefydlwyr eraill i'r ardal a daeth ymerodraeth Acad, a sefydlwyd gan Sargon yn Kish, i ddominyddu'r wlad. Daeth dinas Babilon yn brifddinas Mesopotamia dan y brenin Hammurabi, enwog am y cyfreithiau manwl a luniwyd yn ystod ei deyrnasiad (ar sail cyfreithiau hŷn). Ar ôl Hammurabi cafodd y rhanbarth ei meddiannu gan oresgynwyr newydd - y Casiaid, yr Asyriaid a'r Persiaid - ac ildiodd Mesopotamia le i'r Aifft Hynafol fel blaenredegydd gwareiddiad yn yr Henfyd. Yn ddiweddarach daeth dan reolaeth Alecsander Fawr a'i olynwyr, yr Ymerodraeth Rufeinig a'r Persiaid cyn cael ei chwncweru gan y Mwslemiaid yn y 7g.
