I 1949 begyndte King at indspille musik, da han fik en pladekontrakt med det Los Angeles-baserede pladeselskab RPM Records. Mange af Kings tidlige indspilninger var produceret af Sam Phillips, der senere grundlagde Sun Records.
I 1950'erne blev King et af de vigtigste navne inden for rhythm and blues-stilarten, med hits som "You Know I Love You", "Woke Up This Morning", "Please Love Me", "When My Heart Beats Like a Hammer", "Whole Lotta' Love", "You Upset Me Baby", "Every Day I Have the Blues", "Sneakin' Around", "Ten Long Years", "Bad Luck", "Sweet Little Angel", "On My Word of Honor" og "Please Accept My Love". I 1962 underskrev King en pladekontrakt med ABC-Paramount Records, og i november 1964 indspillede han albummet Live at the Regal på The Regal Theatre i Chicago.
Kings første succes udenfor bluesgenren var en 1969-coverversionen af Roy Hawkins-sangen "The Thrill is Gone", der blev et hit på både pop- og R&B-hitlisterne. Samme år spillede han på The Rolling Stones åbningsnummer, på deres USA-turné. Kings succes inden for populærmusikken fortsatte i 1970'erne med sange som "To Know You Is to Love You" og "I Like to Live the Love". Fra 1951 til 1985 var King 74 gange på Billboard Magazines R&B-hitliste.
Siden 1980'erne har Kings indspilningstempo været faldende, men han har dog stadig en aktiv karriere, med bl.a. deltagelse i tv-programmer og spillefilm, og 300 optrædener om året. I 1988 lærte en ny generation ham at kende, da han indspillede sangen "When Love Comes To Town" med rockgruppen U2. I 2000 indspillede King sammen med guitaristen Eric Clapton albummet Riding With the King. I 2003 optrådte King live i en halv times tid med gruppen Phish i New Jersey.
Fra 29. marts til 4. april 2006 var King på afskedsturné i Europa, særligt i Storbritannien, sammen med Gary Moore.
B. B. King udgav d. 26. august 2008 et nyt album i anledningen af, han var blevet radiovært på XM, "et af de få steder, hvor lyden af blues stadig trives", sagde B.B. King. Albummet hedder "One Kind Favor", der er udgivet af pladeselskabet Universal, opnåede en 37. plads på den amerikanske Bilboard 200.