Cardellini blev født i Redwood City, Californien, som datter af Lorraine (født Hernan) og Wayne David Cardellini. Hun gjorde sin første offentlige optræden i en alder af 10, da hun sang i et skolestykke. Efter forestillingen, medvirkede hun i flere skole produktioner og begyndte at deltage i drama lektioner. Hun er uddannet fra den katolske St. Francis High School i 1993.
Personlige liv
Cardellini gik Loyola Marymount University 's College of Kommunikation & Fine Arts, og tog sin eksamen i 2001 med en grad i teaterkunst.
Cardellini dannede par med hendes Freaks and Geeks medspiller Jason Segel i et par år efter showets aflysning. Hun nyder kunst (især af Margaret Keane) og går til kampsport.
