Tsavangirai var i 1990'erne leder af den zimbabwiske fagbevægelselses landsorganisation ZCTU, som Movement for Democratic Change udspringer af. Partiet blev dannet i 1999 og Tsvangirai var spidskandidat ved dets første valg i 2002. Valget bar præg af voldsomme angreb mod oppositionen samt valgfusk. De internationale valgobservatører fordømte valget, som de opfattede som ufrit. Særligt observatørerne fra USA og Europa var kritiske.
Tsvangirai blev flere gange arresteret for sin politiske aktivitet, bl.a. 11. marts2007, hvor han blev anholdt i forbindelse med en regeringskritisk demonstration og derefter tortureret af politiet, og 23. januar 2008 hvor politiet forsøgte at hindre ham i at gennemføre et politisk møde.[2]
Tsvangirai vandt første runde af præsidentvalget i 2008, men trak sig fra anden valgrunde for at forhindre yderligere vold og overgreb mod sine tilhængere fra sikkerhedsstyrkerne. Han indgik efter valget i en samlingsregering med Mugabes ZANU-PF, hvor han blev premierminister. I 2013 tabte han præsidentvalget til Robert Mugabe og vendte tilbage til rollen som oppositionsleder.
I sine sidste leveår var Tsvangirai angrebet af tyktarmskræft og stærkt svækket, men fortsatte som leder af sit parti.
Tsvangirai tilhørte ligesom hovedparten af Zimbabwes befolkning shona-folket.
