Mit 16 Jahren gewann Shepherd den Miss-Teenage-Memphis-Wettbewerb und begann eine Karriere als Fotomodell. 1971 engagierte sie der FilmregisseurPeter Bogdanovich für die weibliche Hauptrolle in seinem Streifen Die letzte Vorstellung(The Last Picture Show). 1972 folgte Elaine MaysKomödieThe Heartbreak Kid. Der Erfolg beider Filme bei Kritik und Publikum schien für sie auf den Beginn einer ebenso erfolgreichen Filmkarriere hinzudeuten, zumal sie seit den Dreharbeiten zu Last Picture Show mit Bogdanovich liiert war und auch in zwei seiner weiteren Filme die Hauptrolle spielte. Das DramaDaisy Miller (1974) und die musikalische Komödie At Long Last Love (1975) mit Burt Reynolds fielen jedoch beim Publikum durch, und insbesondere ihre schauspielerischen Leistungen ernteten fast ausnahmslos vernichtende Kritiken.
1976 engagierte Martin Scorsese Shepherd für die Rolle der Betsy in seinem Film Taxi Driver. Der weltweite Erfolg dieses Filmes konnte ihre Karriere nicht retten, da in Fachkreisen Gerüchte über ihre Probleme bei Dialogen und mit ihrem Filmpartner Robert De Niro verbreitet wurden. In der Folgezeit trat sie nur noch in wenigen, kaum Aufmerksamkeit erregenden, Kinofilmen auf.
Ihr Comeback hatte Shepherd ab Mitte der 1980er-Jahre mit der weltweit erfolgreichen FernsehserieDas Model und der Schnüffler (Moonlighting, 1985 bis 1989) mit Bruce Willis, für die sie zweimal mit einem Golden Globe ausgezeichnet wurde. Seither gilt sie als renommierte Fernsehdarstellerin. Von 1995 bis 1998 hatte sie großen Erfolg mit ihrer SitcomCybill, für die sie einen weiteren Golden Globe erhielt. 2003 und 2005 spielte sie in zwei Fernsehfilmen, The Story of Martha Stewart und Martha Behind Bars, die Rolle der US-Fernsehpersönlichkeit Martha Stewart. Von 2007 bis 2009 spielte sie in der US-Fernsehserie The L Word – Wenn Frauen Frauen lieben die Rolle der Phyllis Kroll.
Eher wenig beachtet blieb Shepherds musikalische Karriere: 1974 veröffentlichte sie ihr Debütalbum mit Cybill Does It... To Cole Porter mit Titeln des legendären Komponisten Cole Porter, produziert von Peter Bogdanovich. Auf den sieben folgenden Alben interpretierte sie vorwiegend Jazztitel. Das letzte erschien 2004 unter dem Titel At Home With Cybill.
Shepherd war zweimal verheiratet und hat drei Kinder. Ihre Tochter Clementine Ford (* 1979) spielte in The L Word auch ihre Serientochter.
