Nachdem er zunächst als Versicherungskaufmann gearbeitet hatte, wandte sich Denis O’Dea in den 1920er-Jahren der Schauspielerei zu. Er war langjähriges Mitglied im Ensemble des Abbey Theatre in Dublin, wo er viele Hauptrollen spielte. Seine Arbeit dort brachte ihm eine Vielzahl von Kinorollen ein, so unter anderem in drei Filmen von Regisseur John Ford. Besonders häufig verkörperte O’Dea Polizeibeamte, beispielsweise in Carol Reeds Filmdrama Kleines Herz in Not (1948) oder im Film noirNiagara (1953) an der Seite von Marilyn Monroe und Joseph Cotten. Er war aber auch in Rollen als Priester oder Offizier zu sehen. Im Disney-Abenteuerfilm Die Schatzinsel (1950), der nach dem gleichnamigen Roman von Robert Louis Stevenson entstand, verkörperte er die Rolle des besonnenen Schiffsarztes Dr. Livesey.
O’Dea war von 1946 bis zu seinem Tod mit der irischen Schauspielerin Siobhán McKenna verheiratet.[1] Ihr gemeinsamer Sohn Donnacha O’Dea (* 1948) ist ein ehemaliger Schwimmer und heute professioneller Pokerspieler.