Domenico Mogavero empfing nach seiner theologischen Ausbildung am 12. Juli 1970 die Priesterweihe. 1976 wurde er in Kirchenrecht an der Lateranuniversität in Rom promoviert. Von 1979 bis 1985 war er stellvertretender Rektor des Priesterseminars von Palermo. 1987 wurde er außerordentlicher Professor für Kirchenrecht an der theologischen Fakultät von Palermo. Seit Juni 1999 war Mogavero Kanonikus des Domkapitels seines Heimatbistums. Im August desselben Jahres verlieh ihm PapstJohannes Paul II. den Titel Kaplan Seiner Heiligkeit.
Bischof Mogavero forderte im Juli 2009 gemeinsam mit Angelo Kardinal Bagnasco Ministerpräsident Silvio Berlusconi aufgrund seines Lebenswandels öffentlich zum Rücktritt auf; er sagte Herr Berlusconi sollte „prüfen, ob es angebracht ist, im Interesse des Landes zurückzutreten“.[1]