Ed Helms wuchs in Atlanta im US-Bundesstaat Georgia auf. Er besuchte das Oberlin College in Ohio. Anschließend begann er, eine Karriere als Comedy-Autor zu verfolgen. Ab 2002 gehörte er dem Autoren- und „Korrespondenten“-Team der Daily Show with Jon Stewart an. 2006 verließ er die Show, um in der dritten Staffel der NBC-ComedyserieThe Office die Rolle des Andy Bernard zu übernehmen. Er kam allerdings für gelegentliche Gastauftritte zurück. In The Office spielte er an der Seite seines ehemaligen Daily-Show-Kollegen Steve Carell. Nach Carells Austritt aus der Sendung im Jahr 2011 übernahm er dessen Job des Regionalen Managers. Außerdem hatte er erste, zunächst kleinere Rollen in einigen Kinofilmen. 2009 erhielt er eine Hauptrolle in dem Kinokassenschlager Hangover, die er auch in den Fortsetzungen Hangover 2 und Hangover 3 spielte.
Helms lebte bis ca. 2006 in einem Apartment in New York, das er für die Dreharbeiten zu The Office vorübergehend mit seinem Schauspielkollegen und Freund Zach Galifianakis mit dessen kleinem Haus in Los Angeles tauschte. Da seine Rolle des Andy Bernard doch fortgeschrieben wurde (eigentlich galt sein Vertrag nur für einige Wochen, weil die Figur zunächst nicht als Hauptrolle geplant war), zog Helms kurze Zeit später fest nach Los Angeles, wo er mittlerweile auch ein Haus besitzt.
