De Sanctis studierte zunächst Rechtswissenschaften, gab aber sein Studium auf, um sich der Literatur sowie Philosophie zu widmen. Nebenbei studierte er an der berühmten Privatschule von Marchese Basilio Puoti Rhetorik. Danach gründete er, nachdem er bis 1838 an der Militärschule Scuola Militare Nunziatella in Neapel gelehrt hatte, selbst eine höhere Privatlehranstalt für Grammatik, Rhetorik, Ästhetik und Philosophie.
1856 wurde er als Professor der Ästhetik und der italienischen Literatur an das Polytechnikum Zürich berufen. 1860 übertrug man ihm das Portefeuille des öffentlichen Unterrichts im neapolitanischen und 1861 im Ministerium des Königreichs Italien unter Camillo Benso von Cavour und seinem Nachfolger Bettino Ricasoli. Im ersten Kabinett Rattazzi (3. März bis 8. Dezember 1862) übernahm Carlo Matteucci am 1. April dieses Amt. De Sanctis kehrte nach Neapel zurück, nahm seine Lehrtätigkeit wieder auf und gründete die Zeitschrift l’Italia. Am öffentlichen Leben nahm er noch wiederholt als Parteigenosse der Linken im Parlament teil. Er hatte von März bis Dezember 1878 unter Benedetto Cairoli von neuem die Stelle eines Ministers des öffentlichen Unterrichts inne und bekleidete sie ein drittes Mal unter Benedetto Cairoli und Agostino Depretis von November 1879 bis Ende 1880.
