1705 starb Hedwig Friederikes Vater, womit das Haus Württemberg-Weiltingen erlosch und an die Stuttgarter Hauptlinie zurückfiel. Hedwig Friederikes Mutter war seit 1693 geisteskrank. Erzogen wurde Hedwig Friederike gemeinsam mit ihrer älteren Schwester Sibylle Charlotte (1690–1735) deshalb durch den Hofprediger Tobias Nißlen.
Am 8. Oktober 1715 heiratete Hedwig Friederike in Zerbst den nachmaligen Fürsten Johann August von Anhalt-Zerbst, dessen erste Ehe mit Friederike von Sachsen-Gotha-Altenburg kinderlos geblieben war. In ihrem Ehevertrag verzichtete Hedwig Friederike auf alle, eventuell durch Erbfall zustehenden, württembergischen Gebiete. Hedwig Friederike und ihr Gemahl prägten das äußere Erscheinungsbild der Residenz. Außerdem ließ Johann August seiner Gemahlin 1726 ein Lusthaus erbauen. Auch diese Ehe sollte kinderlos bleiben, weshalb sein Land später an die Linie Anhalt-Zerbst-Dornburg fiel.