James Karen wurde am 28. November 1923 in Wilkes-Barre im Nordosten von Pennsylvania geboren. Seine Eltern Mae Freed und Joseph H. Karnofsky waren jüdischeEinwanderer aus Russland.[1]
Als junger Mann wurde Karen durch den KongressabgeordnetenDaniel J. Flood zu einer Laufbahn als Schauspieler ermutigt. Dieser war Amateurmime und hatte Karen für eine Produktion an einem kommunalen Theater in Wilkes-Barre engagiert. Karen besuchte später eine Schauspielschule in New York City.[2] Sein Debüt am Broadway gab er 1947 in Elia Kazans Produktion von A Streetcar Named Desire mit Marlon Brando, wo er als Einspringer für den von Karl Malden gespielten Mitch arbeitete.
Karen wirkte in verschiedenen Seifenopern mit. In Jung und Leidenschaftlich – Wie das Leben so spielt(As the World Turns) spielte er den Dr. Burke und in der Serie All My Children war er der erste Darsteller des Lincoln Tyler. Bekannt wurde er durch die Rolle des Eliot Randolph in Eight Is Enough und durch seine Rolle in dem Horrorfilm Verdammt, die Zombies kommen. Dem Publikum an der US-Ostküste war er auch als Sprecher der Reklamespots für die Supermarktkette Pathmark bekannt, in denen er zwei Jahrzehnte lang mitwirkte. Sein Schaffen als Schauspieler umfasst mehr als 200 Film- und Fernsehproduktionen.
Karen war von 1958 bis 1967 mit der Folksängerin Susan Reed verheiratet. Aus dieser Verbindung ging ein Kind hervor. Später ging er eine zweite Ehe ein. 1986 war Karen für seine Rolle in Verdammt, die Zombies kommen für den Saturn Award in der Kategorie Bester Darsteller nominiert. 1998 wurde er mit dem Life Career Award bei den Saturn Awards ausgezeichnet. Er starb am 23. Oktober 2018 im Alter von 94 Jahren in Los Angeles.[3]