Vor mehr als 30000 Jahren wurde das Gebiet erstmals besiedelt. Die ersten Bauern ließen sich vor rund 4000 Jahren nieder. Dies wurde von der Fruchtbarkeit der Ebene begünstigt, die von Wäldern, sanften Hügeln und Teichen mit Fischen umgeben ist. Später lag das Dorf an einem wichtigen Handelsweg der Italien mit Spanien unter anderem über Beaucaire und Nîmes verband. Heute verläuft an seiner Stelle die D999. Im 4. Jahrhundert vor Christus ließ sich ein Gallier namens Manduos hier nieder und gab dem Ort den Namen Mandolios. Im Jahr 943 wurde der Ort erstmals erwähnt. Zu dieser Zeit gab es einen Ortsteil, Lignan, der jedoch später von seinen Einwohnern verlassen wurde, die nach Manduel zogen. Im 12. Jahrhundert gehörte das Dorf den Grafen von Toulouse. Später ging es in den Besitz des Herren von Calvisson über, dem es bis zur Französischen Revolution gehörte. Manduel war vom Hundertjährigen Krieg sowie von den Hugenottenkriegen betroffen, 1704 töteten die Kamisarden dreizehn Bewohner. 46 Menschen starben während des Ersten Weltkriegs. 1876 wurden die Weinhänge von der Reblaus befallen. Schon 1882 gründeten die Winzer eine Winzergenossenschaft.[1]
