Das Museum wurde am 8. Oktober 1992 in Anwesenheit von König Juan Carlos I. und Königin Sophia eröffnet.[1] Der Hauptteil der Kunstsammlung wurde im Jahre 1993 vom spanischen Staat erworben. Das Museum ist anhand der Kunstepochen organisiert. Ein Rundgang führt daher durch die Kunstgeschichte beginnend bei früher italienischer Kunst bis zu bedeutenden Werken der experimentellen Avantgarde und der Pop Art.
Seit 2004 beherbergt ein Anbau des Museums die Sammlung Carmen Thyssen-Bornemisza, die die letzte Ehefrau von Hans Heinrich Thyssen-Bornemisza seit Mitte der 1980er Jahre zusammengetragen hat, und die mit hauptsächlich spanischen Gemälden vom 17. Jahrhundert bis zur Moderne die ursprüngliche Sammlung ergänzt.
Im Juli 2021 fand die erste große Reorganisation des Museums statt. Die Gemälde aus der Sammlung Carmen Thyssen-Bornemisza sind seitdem im Erdgeschoss des Museums in den Räumen links des Foyers ausgestellt.[2]