In Rom verfasste Spedalieri neben theologischen und philosophischen Schriften auch Gedichte und wurde 1774 unter dem PseudonymMelanzio Alcioneo in die Accademia dell’Arcadia aufgenommen. Von seiner Tätigkeit als Maler zeugt das Selbstporträt von 1774. Papst Pius VI. gab ihm ein Amt am Petersdom, das mit einer auskömmlichen Pfründe verbunden war, und beauftragte ihn, eine Geschichte der Trockenlegung der Pontinischen Ebene zu verfassen. In den folgenden Jahren entstanden seine wichtigsten apologetischen Werke, in denen er in Auseinandersetzung mit der laizistischenAufklärung deren humane Anliegen aufgriff, sie jedoch auf ein christliches Fundament zu stellen suchte.
Diese Linie verfolgt auch das Werk, das ihm heftige Kritik, aber auch bleibenden Nachruhm eintrug, De’ diritti dell’uomo – „Über die Menschenrechte“, in dem er auf die Erklärung der Menschen- und Bürgerrechte im revolutionären Frankreich antwortete. Hier werden erstmals schöpfungsmäßig gegebene Menschenrechte und vom Volk ausgehende Staatsgewalt aus christlichen Prinzipien abgeleitet. Reaktionäre Kräfte erreichten die Unterdrückung des anfangs weit verbreiteten Buchs. Im jungen italienischen Nationalstaat galt Spedalieri vielen als Vorkämpfer für dessen Grundlagen. 1903 wurde ihm in Rom ein Denkmal gesetzt, geschaffen von dem renommierten Bildhauer Mario Rutelli. Es steht auf der Piazza Sforza Cesarini am Corso Vittorio Emanuele II.
Als Spedalieri im Alter von 55 Jahren plötzlich starb, verbreitete sich das Gerücht, er sei vergiftet worden.
Werke (Auswahl)
1767: Stanze di Nicolò Spitaleri ... in occasione d'essere stato restituita la tranquilita pubblica alla Sicilia, Palermo (Lobgedicht in 102 Stanzen auf Giuseppe Lanza, der die Räuberbande um Testalonga bekämpfte)
1778: Analisi dell' Esame critico di Fréret, Rom
1779: Ragionamento sopra l'arte di governare, Rom
1779: Ragionamento sull' influenza della religione cristiana sulla società civile
1784: Confutazione di Gibbon (philosophische Entgegnung auf die Angriffe Edward Gibbons bezüglich des Vorwurfs, die katholische Kirche sei schuld am Untergang des Römischen Reiches)