Ihre ältere Adoptivschwester Melissa Gilbert ist ebenfalls Schauspielerin. Melissas Rolle in der Fernsehserie Unsere kleine Farm beeinflusste Saras Berufswahl. Mit dreizehn Jahren erhielt sie die Rolle der Darlene Conner in der FernsehserieRoseanne, die sie bis 1997 und seit 2018 wieder spielt. Für diese Rolle wurde sie 1993 und 1994 für den Emmy Award nominiert. 1990 wurde sie für den Young Artist Award nominiert, 1991, 1992 und 1993 gewann sie diesen Preis. 1997 schloss sie ein Studium der künstlerischen Fotografie an der Yale University mit Auszeichnung ab.
Von 2007 bis 2010 spielte sie in der Serie The Big Bang Theory als Dr. Leslie Winkle mit. Dort war sie zunächst nur als Nebenrolle aufgeführt, in der zweiten Staffel dann zur Hauptdarstellerin befördert, was allerdings schon kurz darauf wieder rückgängig gemacht wurde, damit sich Gilbert mehr auf ihre Position als Executive Producer bei der CBS-Talkshow The Talk konzentrieren konnte. In Staffel 9 hatte sie erneut einen Gastauftritt.
Gilbert und ihre ehemalige Lebensgefährtin, die Produzentin und Autorin Allison Adler, – mit der sie ab 2002 in einer Beziehung lebte – haben einen von Adler geborenen Sohn (* 2004) und eine von Gilbert geborene Tochter (* 2007). Das Paar trennte sich 2011. Ab dem 30. März 2014 war sie mit der Songwriterin und Sängerin Linda Perry verheiratet.[1] Im Februar 2015 brachte sie einen Jungen zur Welt.[2] Im Dezember 2019 reichte sie die Scheidung von Perry ein.[3]
