Am 11. Oktober 2006 wurde er als Pilot der Luftstreitkräfte und Kandidat des Kosmonautentrainingszentrums ausgewählt, seine Kosmonautengrundausbildung schloss er am 9. Juni 2009 mit Auszeichnung ab, wonach er sich im Training für einen Langzeitaufenthalt auf der Internationalen Raumstation befand. Er war der Ersatzmann für Alexei Owtschinin beim Flug Sojus TMA-20M als Kommandant der Mission zur ISS.
Ryschikow startete am 19. Oktober 2016 als Kommandant des Raumschiffes Sojus MS-02 zusammen mit Andrei Borissenko und Shane Kimbrough zur ISS. Dort arbeitete er als Bordingenieur der Expeditionen 49 und 50. Die Landung erfolgte am 10. April 2017.
Bei der Mission Sojus MS-16 im Jahr 2020 war Ryschikow als Ersatzmann für den Kommandanten Anatoli Iwanischin eingeteilt. Mit der Nachfolgemission Sojus MS-17 startete er am 14. Oktober 2020 zum zweiten Mal zur Raumstation und diente dort bis zum 15. April 2021 als Kommandant der ISS-Expedition 64. Zwei Tage darauf kehrte er wohlbehalten zur Erde zurück.[1]
Privates
Sergei Ryschikow ist geschieden und hat einen Sohn.