Starke Konkurrenz erwuchs Bugatti durch zwei weitere französische Werksmannschaften. Bei Peugeot gab es mit dem 174S ein erfolgreiches und ausgereiftes Rennfahrzeug, das auch 1926 wieder zum Einsatz kam. Auch die beiden Peugeot-Piloten waren arrivierte und erfolgreiche Rennfahrer. André Boillot, der die Targa 1919 für Peugeot gewonnen hatte, ging zum fünften Mal an den Start. Louis Wagner war ein Pionier des Rennsports, mit Siegen beim Vanderbilt Cup 1906 und dem Großen Preis von Amerika1908. Wenige Wochen nach der Targa Florio gewann er den ersten Großen Preis von Großbritannien der Motorsportgeschichte. Ein Targa-Florio-Neuling war Delage. Da der 1,5-Liter-Type 15 S 8 noch nicht einsatzbereit war, griff die Teamleitung auf die Vorjahres-Grand-Prix-Wagen zurück. Vier Type 2 LCV bereiteten Mechaniker in den Fabrikhallen am Standort Levallois-Perret für das Rennen vor, die wegen der fehlenden Lichtanlagen mit Lastwagen nach Sizilien transportiert wurden. Drei Fahrzeuge gab es für die Werksfahrer Albert Divo, René Thomas und Robert Benoist. Den vierten Delage erhielt der zweimalige Targa-Sieger Giulio Masetti, der den Wagen privat meldete.
Zwanzig Jahre waren Vincenzo Florio und das Veranstaltungskomitee der Targa Florio von tödlichen Unfällen verschont geblieben (ungewöhnlich für diese Ära des Motorsports). Das änderte sich 1926 mit dem Todessturz des populären Giulio Masetti. Wie üblich gingen die Fahrer am Sonntag mit einem Intervallstart von fünf Minuten ab sieben Uhr in der Früh ins Rennen. Menschenmassen säumten den Medio circuito delle Madonie. Viele Zuschauer hatten die Nacht in ihren Fahrzeugen verbracht, um bei Tagesanbruch die Plätze mit der besten Sicht auf die Fahrbahn besetzen zu können.
Giulio Masetti, der Favorit der Buchmacher, startete um 07:36 Uhr. Am Delage prangte in roter Farbe die Startnummer 13. Vor und hinter ihm gingen die Delage-Markenkollegen Albert Divo und René Thomas ins Rennen. Mit dem Ablauf der Saison 1925 fiel die Vorschrift der beifahrenden Mechaniker, die jetzt nicht mehr zwingend mitfahren mussten. Wie die meisten seiner Fahrerkollegen verzichtete Masetti auf einen Co-Piloten. Nach einer Stunde Fahrzeit, ca. 30 Kilometer nach Cerda – dem Start-und-Ziel-Ort – verunglückte Masetti. Ein Polizist schilderte als Augenzeuge den Vorgang. Nach einer Brücke, in einer Linkskurve, schlingerte der Delage so stark, dass er rechts an einer steilen Böschung hängenblieb, umstürzte und mit den Rädern nach oben über die Straße rutschte. Der nachfolgende René Thomas hatte angehalten (nach Thomas blieben auch Robert Benoist und Alfieri Maserati an der Unfallstelle stehen) und versuchte gemeinsam mit dem Polizisten den noch lebenden Masetti aus dem umgestürzten Fahrzeug zu befreien. Obwohl dies schnell gelang, starb Masetti neben seinem Wagen an den schweren Verletzungen am Brustkorb, die ihm sein Lenkrad beigefügt hatte. Rettungskräfte brachte ihn noch in das Krankenhaus von Termini Imerese, wo nur mehr sein Tod festgestellt wurde.
Schnell sprach sich der Unfall in den Zuschauerreihen herum. Der Tod von Masetti wurde allerdings erst publik gemacht, als Thomas und Benoist nach der ersten Runde zum Reifenwechsel anhielten und über den Unfallhergang berichteten. Vinzenzo Florio hatte die leidvolle Aufgabe, Masettis Ehefrau, die auf der Haupttribüne saß, vom Tod seines engen Freundes zu unterrichten. Aus Respekt vor der Familie Masetti zog die Delage-Rennleitung die drei verbliebenen Wagen zurück.
Durch den Unfall geriet der restliche Rennverlauf völlig in den Hintergrund. Kaum jemand interessierte sich für den zweiten Targa-Sieg von Meo Constantini, der einen Bugatti-Dreifachsieg anführte. Eine Folge des Unfalls war das Ende der Startnummer 13 im italienischen Motorsport, die nach dem Unfall als Unglücksnummer galt.
Das Rennen der 1,1-Liter-Klasse, das wie im Vorjahr nach drei Runden zu Ende ging, gewann Baconin Borzacchini im Salmson GP.
Peter Higham: The Guinness Guide to International Motor Racing. A complete Reference from Formula 1 to Touring Car. Guinness Publishing Ltd., London 1995, ISBN 0-85112-642-1.
Pino Fondi: Targa Florio – 20th Century Epic. Giorgio Nada Editore Vimodrone 2006, ISBN 88-7911-270-8.