Nach der Wahl von Franklin D. Roosevelt zum Präsidenten berief dieser Woodin, zuvor einer seiner Hauptunterstützer, am 5. März 1933 als Finanzminister in sein Kabinett. Während seiner Amtszeit war er an mehreren Entscheidungen zur Bekämpfung der Weltwirtschaftskrise beteiligt. Woodin musste insbesondere das Vertrauen der Anleger zurückgewinnen, was ihm insbesondere durch die Einführung von staatlichen Gütesiegeln für die privaten Banken gelang. Zu diesem Zweck wurde auch die staatliche Federal Deposit Insurance Corporation eingeführt. Bedingt durch die Weltwirtschaftskrise rückten die USA während seiner Amtszeit auch von der Deckung des US-Dollar durch Gold, den so genannten Goldstandard, ab.
Aufgrund seiner angeschlagenen Gesundheit musste er jedoch bereits am 31. Dezember 1933 von seinem Ministeramt zurücktreten. Zuvor wurde er bereits während eines Großteils seiner Amtszeit von seinem Unterstaatssekretär Dean Acheson vertreten. Nachfolger als Finanzminister wurde am 1. Januar 1934 Henry Morgenthau, der bereits seit dem 17. November 1933 als amtierender Finanzminister fungiert hatte, nachdem der ursprüngliche Vertreter Acheson zuvor aus Protest gegen einige finanzpolitische Entscheidungen zurückgetreten war.
Ein weiterer Grund für seinen Rücktritt war neben seiner angegriffenen Gesundheit jedoch auch ein Bankskandal, da der Bankenausschuss des US-Senats festgestellt hatte, dass sein Name auf einer Liste von bevorzugten Kunden von JPMorgan Chase auftauchte und ihm eine Reihe von Vorzugsaktien übergeben wurden.
