Bere agintaldian izan zuen krisirik larrienak Maltako setioa izan zen, Suleiman I.ak eragin zuena. Sultanak, ordeneko zaldunek turkiarren itsasontziei egindako erasoengatik haserre, 1565ean Malta erasotzea agindu zuen eta horretarako 159 itsasontzi eta 30.000 gizon jarri zituen Kara Mustafa jeneralaren agindupean. 1565eko maiatzaren 18an edo 24an turkiarrak San Elmeko fortearen setioarekin hasi ziren, 130 zaldunek gordetzen zutena, eta ekainaren 23an eroriko zena. Beste hainbat toki hartu ostean, irailaren 7an berriro itsasoratu ziren eta berriro uhartean lurreratu ziren. Kasu honetan garaituak izan ziren irailaren 13an Siziliako erresumatik (garai hartan Espainiako koroaren menpeko zena, hots, Filipe II.arena) laguntzera joan ziren tropen laguntzari esker.
Setioaren ostean, Valletta hiri berriaren eraikuntza agindu zuen 1566an eta berak jarri zuen lehen harria. Hiriak haren fundatzailearen izena hartu zuen (Humilissima Civitas Vallettae). Geroago, hiriaren fortifikazio bikaina zela eta, "Superbissima" (apartena) izenez ere ezaguna izan zen.
