Barbara Barrie syntyi juutalaisperheeseen Chicagossa, josta perhe muutti Texasin Corpus Christiin kun tyttö oli yhdeksänvuotias. High schoolin jälkeen Barrie opiskeli aluksi journalismiaDel Mar Collegessa, mutta vaihtoi sitten Texasin yliopistoon Austiniin, jossa suoritti bachelor-tutkinnon 1952 pääaineenaan draama. Hän muutti New Yorkiin ja otti taiteilijanimekseen Bermanin sijasta Barbara Barrie. Hän teki merkittäviä rooleja Broadwayn ja off-Broadwayn teattereissa, sekä puhe- että musiikkinäytelmissä.
Barbara Barrien ensimmäinen tehtävä elokuvissa oli kreditoimaton rooli George Stevensin Jättiläisessä. Vuoden 1964 elokuvassa Onnen hinta hän esitti pääosaa eronneena naisena, joka rakastuu afroamerikkalaiseen mieheen ja joutuu vaikeaan huoltajuustaisteluun lapsistaan uuden aviomiehensä rodun takia.
Vuoden 1979 äidin roolistaan Fillarijengissä Barrie sai Oscar-ehdokkuuden ja esitti samaa roolia myös elokuvan pohjalta tehdyssä 8-osaisessa televisiosarjassa. Äidin rooleja hän teki myös elokuvissa Tyttö joka kävi intin ja Judy Berlin, josta hän sai Independent Spirit -palkinnon.
Teatteri- ja elokuvatöiden lisäksi Barrie on esiintynyt monissa televisioelokuvissa ja -sarjoissa 2010-luvulle saakka, huolimatta suolistosyövästään. Hän oli Emmy-ehdokkaana vuoden 2003 roolistaan sarjassa Kova laki: Erikoisyksikkö.
Barrie on kirjoittanut tietokirjoja syöpää sairastaville sekä pari lastenkirjaa.
