Vanderbilt polveutui Jan Aersten Van der Biltistä, joka muutti Hollannista noin vuonna 1650 ja asettui Brooklynin lähelle. Suku muutti Staten Islandille vuonna 1715. Hänen isänsä oli kohtuullisissa oloissa elänyt maanviljelijä, joka kuljetti tuotteensa markkinoille purjeveneellä. Vanderbilt osti 16-vuotiaana purjeveneen, jolla hän kuljetti maataloustuotteita ja matkustajia Staten Islandin ja New Yorkin välillä. Pian hän harjoitti kannattavaa kuljetusliiketoimintaa, ja vuonna 1813 hän kuljetti tarvikkeita New Yorkin sataman ja sen lähivesien linnoituksiin. Hän myi sluupit ja kuunarit ja toimi vuosina 1817–1829 New Yorkin ja New Brunswickin välisen höyrylautan kapteenina. Seuraavien kahdenkymmenen vuoden aikana hän kehitti rannikkoa pitkin laajaa laivaliikennettä suurella laivastolla. Kun kullanetsijöiden siirtolaisuus Kaliforniaan alkoi, hän sai vuonna 1849 Nicaraguan hallitukselta sopimuksen reitistä San Juan -joen ja Nicaraguajärven kautta San Juan del Suriin Tyynenmeren rannalla. Vuosina 1851–1853 hän hoiti tätä reittiä pitkin puolikuukausittaista höyrylaivaliikennettä New Yorkin ja San Franciscon välillä. Vuosina 1855–1861 hän liikennöi rahti- ja matkustajaliikennettä New Yorkin ja Le Havren välillä brittiläisten laivojen vetäydyttyä reitiltä Krimin sodan aikan. Vuosina 1857–1862 hän myi höyrylaivansa ja keskittyi enemmän rautateiden kehittämiseen. Vuonna 1857 hänestä tuli New Yorkin ja Harlemin rautatieyhtiön johtaja ja vuonna 1863 sen puheenjohtaja. Yhtiö liikennöi New Yorkin ja Columbian piirikunnassa sijaitsevan Chathamin välillä, ja hän paransi tätä reittiä huomattavasti. Sitten hän hankki enemmistöosuuden Hudsonjoen rautateistä, joiden toimitusjohtajaksi hän tuli vuonna 1865, ja vuonna 1868 hänestä tuli tiukan taistelun jälkeen New York Centralin (Albanyn ja Buffalon välillä) toimitusjohtaja, jonka hän vuonna 1869 yhdisti Hudsonjoen rautatien kanssa New York Central & Hudson River -rautatieksi. Hän osti Lake Shore & Michigan Southern -rautatieyhtiön vuonna 1873 ja perusti New Yorkin ja Chicagon välisen kulkuyhteyden. Kuollessaan hän omisti enemmistöosuuden New York Central & Hudson Riverin, Lake Shore & Michigan Southernin, Harlemin ja Canada Southernin rautateistä, ja hänellä oli osuuksia monissa muissa rautateissä.[3][4]
Vanderbilt on yksi kaikkien aikojen rikkaimmista henkilöistä. Hänen omaisuutensa on arvioitu olevan (dollarin nykykurssin huomioon ottaen) noin 100 miljardia dollaria. Hän lahjoitti miljoona dollaria Vanderbiltin yliopiston perustamiseksi Nashvilleen.[5]