Schlein toimi vapaaehtoisena Barack Obaman kampanjoissa vuosien 2008 ja 2012 vaaleissa. Hänestä tuli yksi Italian Demokraattisen puolueen lupaavista nuorista poliitikoista, mutta hän erosi puolueesta Matteo Renzin puheenjohtajakaudella. Hän liittyi takaisin puolueeseen syksyllä 2022.[4]