Henson syntyi köyhään mustaan perheeseen juuri kun orjuus Yhdysvalloissa oli päättynyt. Hän jäi jo nuorena orvoksi ja lähti hyttipojaksi merille, jossa hän eteni ja kouluttautui taitavaksi navigoijaksi. Henson tapasi Robert Pearyn sattumalta, ja tämä pyysi häntä mukaan kartoitusryhmäänsä. Ensimmäinen retki suuntautui Nicaraguaan, ja Henson pysyi Pearyn ryhmässä myös kaikkien kahdeksan arktisten alueiden retkien ajan.
Useilla Grönlannin-retkillä Henson opetteli paikallista inuittien kieltä, mikä teki hänestä vähitellen hyödyllisen myös retkikunnan inuittijäsenten esimiehenä. 6. huhtikuuta 1909 Peary, Henson ja neljä inuitia saavuttivat Pohjoisnavan, mikä tosin on jälkeenpäin asetettu epäilyksenalaiseksi.
Henson jäi ihonvärinsä takia julkisuudessa Robert Pearyn varjoon aivan kuten retkikunnan inuitit. Vuonna 1912 Henson kirjoitti retkestä tekstin A Negro Explorer at the North Pole, ja vuonna 1947 ilmestyi hänen omaelämäkertansa Dark Companion. Henson kuoli New Yorkin Bronxissa 1955.
Matthew Hensonilla on jälkeläisiä inuittien kanssa Grönlannissa, esimerkiksi Nuukissa. Osa jälkeläisistä on siirtynyt pois Grönlannista muun muassa Yhdysvaltoihin.[2]
