Vuonna 1970 Hirono valmistui Havaijin yliopistosta pääaineenaan psykologia. Tämän jälkeen hän muutti Washingtoniin ja alkoi opiskella oikeustiedettä Georgetownin yliopistossa, josta hän valmistui kahdeksan vuotta myöhemmin.[7] Tämän jälkeen hän muutti takaisin Havaijille ja alkoi työskennellä julkishallinnossa.[6]
Hironon poliittinen ura alkoi vuonna 1980, kun hänet valittiin Havaijin osavaltion edustajainhuoneeseen. Hän istui siellä yli vuosikymmenen, kunnes nousi osavaltion varakuvernööriksi.[9] Hirono toimi Havaijin varakuvernöörinä vuosina 1994–2002. Hän oli vuonna 2002 Linda Linglen vastaehdokkaana Havaijin osavaltion kuvernöörinvaaleissa, mutta hävisi saatuaan 47 % äänistä.[10]
Vuonna 2006 Hirono valittiin ensimmäisen kerran Yhdysvaltain edustajainhuoneeseen. Virkaan astuessaan tammikuussa 2007 hänestä ja Hank Johnsonista tuli ensimmäiset Yhdysvaltain kongressiin valitut buddhalaiset.[8]
Yhdysvaltain senaattiin Hirono valittiin ensimmäistä kertaa vuonna 2013, jolloin hänestä tuli myös maan ensimmäinen buddhalainen senaattori.[11]
