Indiana muutti New Yorkiin vuonna 1954 ja kiinnostui pop-taiteesta. Hän ryhtyi käyttämään kaupallisessa taiteessa huomiota herättäviä kuvia, joissa oli nähtävissä eksistentialistisia piirteitä. Ajan myötä hänen tekniikkansa kehittyi ja hänen töissään on usein yksinkertaisia, selkeitä ikonimaisia sanoista ja numeroista muodostuvia kuvia. Indiana tunnetaan myös Milwaukee Bucks -joukkueen kotikenttänä toimineen koripallokentän ainutlaatuisesta maalauksesta. Puolet kentästä on suuren M-kirjaimen peitossa. Taipei 101 -pilvenpiirtäjän aulassa oleva veistos 1–0 (vuodelta 2002) muodostuu monivärisistä numeroista, jotka kuvaavat maailmankaupan kulkua ja ihmiselämän kuvioita.
