Thiodolf Reinin isä oli historian professori, valtiopäivämies ja yliopiston rehtori Gabriel Rein ja äiti Sedig Edla Ekbom. Rein kirjoitti ylioppilaaksi 1853 ja valmistui filosofian maisteriksi 1860. Hän väitteli tohtoriksi 1869 aiheesta Om kunskapens möjlighet. Vuonna 1869 hänet nimitettiin filosofian professoriksi J. V. Snellmanin jälkeen; Rein jatkoi luontevasti Snellmanin työtä sekä idealistisen koulukunnan edustajana että suomenmielisen politiikan kannattajana. Hän oli professorina vuoteen 1900. Rein perehtyi tuotannossaan erityisesti sielutieteeseen eli psykologiaan, mutta hänen tutkimustyönsä jäi keskeneräiseksi. Vuonna 1873 perustettiin Reinin aloitteesta Filosofinen yhdistys eli nykyinen Suomen filosofinen yhdistys.[1][2][3]
Politiikassa Rein kuului fennomaanien maltillista ja vapaamielisempää siipeä edustaneeseen niin sanottuun Valvoja-ryhmään ja hän toimi Valvojan toimituksessa 1883–1897, josta vuodet 1885–1887 päätoimittajana. Hän oli aatelissäädyssä sukunsa edustaja valtiopäivillä 1872, 1877–1878, 1882, 1885, 1888, 1891, 1894, 1897, 1899, 1900, 1904–1905 ja 1905–1906 sekä kirkolliskokousedustajana 1898 ja 1903. Rein toimi yliopiston vararehtorina 1884–1887, rehtorina 1887–1896 ja määräaikaisena sijaiskanslerina 1896–1903 sekä 1906–1910. Hän pyrki aluksi sovittelemaan Suomeen ja yliopistoonkin kohdistuneita yleisvaltakunnallistamispyrkimyksiä, mutta päätyi ensimmäisen sortokauden aikana kannattamaan perustuslaillista suuntausta. Tämän vuoksi kenraalikuvernööri Nikolai Bobrikov erotti hänet sijaiskanslerin tehtävästä vuonna 1903 ja tilalle nimitettiin myöntyväisyyslinjaa edustanut J. R. Danielson. Olojen muututtua Rein sai kuitenkin palata tehtäväänsä vuonna 1906.Myöhempinä vuosinaan hänen katsottiin olevan lähellä nuorsuomalaisia.[1][2]
Rein muistetaan myös kirjoittamastaan kaksiosaisesta Snellmanin elämäkerrasta, joka ilmestyi 1895 ja 1900. Hän kirjoitti myös Leo Mechelinin elämäkerran.[3] Hän sai useita arvonimiä, viimeisimpänä todellisen valtioneuvoksen arvon vuonna 1899.[1]
