Après une enfance passée à Chicago, Bernard Jeffrey McCullough s'illustre au théâtre et à la télévision, optant très vite pour le nom de scène de Bernie Mac. En 1992, il fait ses premiers pas devant la caméra, dans la comédie Mo' Money. Un registre comique dans lequel il va alors se spécialiser, s'illustrant dans la série télévisée Moesha et dans de nombreuses productions mettant en vedette la communauté afro-américaine : Friday en 1995, Get on the Bus de Spike Lee en 1996, The Players Club d'Ice Cube en 1998.
En 1999, Bernie Mac passe à la vitesse supérieure en tenant l'un des principaux rôles de la comédie Perpète, dans laquelle il côtoie Eddie Murphy et Martin Lawrence. Il retrouve alors Spike Lee pour The Original Kings of Comedy et connaît le succès sur petit écran avec la série The Bernie Mac Show. Mais c'est en 2001 qu'il connaît la consécration en rejoignant la troupe de braqueurs d'Ocean's Eleven, aux côtés de George Clooney et de Brad Pitt.