Autodidacte, Bernie Wrightson étudie les comics d'EC Comics et prend des cours par correspondance à la « Famous Artists School ».
À 18 ans, il travaille comme illustrateur au journal The Baltimore Sun[3]. Cherchant un éditeur, il présente ses dessins dans différents salons de bandes dessinées. En 1967, dans un salon de New-York il rencontre Mike Kaluta et Jeff Jones ainsi que Frank Frazetta[3]. À son retour, il réalise un court récit « à la Tales from the Crypt » pour un petit fanzine. C'est ce récit qu'il présente à Dick Giordano l'année suivante à une nouvelle convention et se fait engager chez DC Comics[3]. Wrightson a 24 ans et s'installe à New York. Il y retrouve Kaluta et Jones. Pour économiser, ils vivent en colocation et fondent un studio accueillant d'autres artistes comme Barry Windsor Smith. Ils s'entraident pour tenir les délais[3].
Il démarre sur les séries House of Secrets et Witching Hour. Son souci des détails le handicape pour tenir le rythme d'une série. En juillet 1971, il crée avec Len Wein le personnage Swamp Thing dans The House of Secrets n° 92. À sa sortie, le numéro est la meilleure vente du mois[3]. Le personnage obtient sa propre série dès l'année suivante avec Len Wein et Bernie Whrightson comme équipe créatrice[4].
Ce succès lui donne la liberté financière et la possibilité de collaborer avec un éditeur de magazines noir et blanc, Warren. Ce format donne plus de visibilité à ses dessins[3]. En 1975-1976, sur son temps libre, il commence à dessiner une adaptation du roman de Mary Shelley, Frankenstein[5].
Au début des années 1980, il est sollicité à plusieurs reprises par l'industrie du cinéma pour travailler sur les story-boards de films comme Ghostbusters[3]. Stephen King, lui-même, prend contact avec lui pour des illustrations et couvertures de plusieurs de ses œuvres[3].
Au début des années 1990, alors qu'il travaille sur Captain Sternn(en), Wrightson se casse le poignet. Bien que la blessure se soigne correctement et qu'il reprenne le dessin, le rendu n'est plus le même[5].
Bernie Wrightson était marié à Michele Robinson qui, sous le nom de Michele Brand, a participé à plusieurs comics underground dont It Ain't Me, Babe le premier à être réalisé uniquement par des autrices, et à son successeur Wimmen's Comix et qui fut ensuite coloriste[7]. Ils ont eu deux fils.
Il s'est remarié à Liz Wrightson, avec qui il vit à Austin, au Texas[8]. En janvier 2017, il annonce prendre sa retraite en raison de ses problèmes de santé ; il est atteint d'un cancer[9]. Il meurt le 18 mars 2017 à l'âge de 68 ans[8].