En 1990, il se présente à la primaire démocrate pour le poste de gouverneur de Floride mais est battu par Lawton Chiles, qui réunit environ 70 % des voix contre 30 % pour Nelson[6],[7]. Imprudemment, Nelson avait mené campagne en pointant l'âge et la santé de Chiles, dans un État au fort électorat de retraités et de personnes âgées.
En 1994, Nelson est élu trésorier, commissaire aux Assurances et capitaine des Pompiers de la Floride (Florida treasurer, insurance commissioner and fire marshal)[2], avec 52 % des voix face au républicain Tim Ireland[8]. Il est réélu en 1998 avec 56 % des suffrages, à nouveau face à Ireland[8]. À ce poste, il acquiert une réputation de défenseur des consommateurs face aux compagnies d'assurance[9].
Sénateur de Floride
En 2000, Bill Nelson se présente au Sénat des États-Unis pour succéder au républicain conservateur Connie Mack III. Dans une campagne négative, il affronte le représentant Bill McCollum(en). Nelson présente McCollum comme un extrémiste proche des lobbys tandis que le républicain le qualifie de « libéral » et de commissaire aux assurances « raté »[9]. Nelson fait basculer le siège dans le camp démocrate avec 51 % des voix contre 46,2 % pour McCollum[5].
Nelson est candidat à sa réélection en novembre 2006. D'abord considéré comme une cible des républicains, sa réélection est presque assurée après la victoire de Katherine Harris aux primaires républicaines. En effet, Harris est une personnalité clivante et mène une très mauvaise campagne : elle a des difficultés à lever des fonds, voit plusieurs de ses collaborateurs démissionner et multiplie les gaffes. Également impliquée dans un possible scandale de corruption avec l'homme d'affaires Mitchell Wade, la républicaine ne reçoit que peu de soutien de l'establishment du parti[10],[11],[12]. De son côté, Nelson n'a pas d'opposant dans la primaire démocrate et est considéré comme un démocrate modéré, ayant plus souvent voté avec George W. Bush que tous les autres démocrates de Floride[12]. Il est largement réélu avec 60,3 % des voix contre 38,1 % pour Harris[5].
Lors des élections de 2012, Bill Nelson remporte aisément les primaires démocrates avec près de 80 % des voix face à Glenn Burkett, un homme d'affaires peu connu[13]. Lors de l'élection générale, il affronte Connie Mack IV, le fils de son prédécesseur. La campagne de Nelson attaque Mack pour son absentéisme au Congrès, ses démêles avec la police dans sa jeunesse et son travail pour Hooters[14],[15]. Mack tente de lier le démocrate à Barack Obama, également candidat à sa réélection, mais Nelson met en avant son travail bipartisan[16]. Le sénateur domine l'ensemble des sondages[14]. Il est facilement réélu, rassemblant 55,2 % des suffrages contre 42,2 % pour Mack[15],[5]. Il réalise un meilleur score qu'Obama, recevant le soutien d'indépendants et modérés ayant voté pour Mitt Romney[15]. Il est alors le seul élu démocrate à l'échelle de l'État[16].
Nelson se présente à un quatrième mandat en 2018. Sa réélection semble plus difficile que les fois précédentes : Donald Trump a remporté la Floride en 2016 et le gouverneur Rick Scott est considéré comme un bien meilleur candidat que les précédents adversaires de Nelson[8]. En effet, selon The New York Times, « son principal talent politique a été d'attirer des opposants terriblement imparfaits ». Alors que les sondages le donnent grand favori du scrutin, les résultats préliminaires publiés au soir du 6 novembre donnent l'avantage à Rick Scott, qui recueillerait un peu plus de 50 % des suffrages exprimés. Bill Nelson demande donc au lendemain du jour final du scrutin un recomptage des votes afin de départager officiellement les deux candidats[17]. Cependant, le 18 novembre, Rick Scott est officiellement proclamé vainqueur du scrutin[18].
Administrateur de la NASA
Le , Bill Nelson est nommé pour siéger au conseil consultatif de la NASA, qui donne des conseils sur toutes les grandes questions de programme et de politique dont l'agence est saisie[19]. Il est nommé par l'administrateur de la NASAJim Bridenstine[20], qui déclare que « Nelson est un véritable champion des vols spatiaux habités et [qu']il ajoutera une valeur considérable lorsque nous irons sur la Lune et sur Mars »[19].
Durant les primaires présidentielles démocrates de 2020, Bill Nelson soutient l'ancien vice-présidentJoe Biden[21]. En , après l'entrée en fonction de Joe Biden à la présidence des États-Unis, la presse révèle que le président envisage de désigner Nelson administrateur de la NASA[22]. Sa nomination, annoncée par la Maison Blanche le [20], est unanimement approuvée par le Sénat le [23] et il prend ses fonctions le 3 mai.
Positions politiques
Nelson s'est fait le pourfendeur des forages pétroliers au large des côtes de Floride.
Historiquement, Bill Nelson est considéré comme un centriste sur les questions institutionnelles. En 2017 cependant, il rejoint la majorité des démocrates pour empêcher un vote (filibuster) sur la nomination de Neil Gorsuch à la Cour suprême. Les analystes politiques estiment alors que le sénateur tente de se protéger sur sa gauche en vue des primaires de 2018[24].
Il est le congressiste démocrate à avoir reçu le plus de dons de la part de lobbyistes de l'Arabie saoudite pour le financement de ses campagnes électorales[25].
Du 12 au , il est le deuxième parlementaire, après Jake Garn, à voyager dans l'espace à bord de la navette spatiale Columbia sur le vol STS-61-C, en tant que spécialiste de charge utile.