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Ortega commence sa carrière en combattant dans des organisations de MMA sud-californiennes. Il gagne son premier titre de champion contre Carlos Garces en cinq rounds par décision unanime et devient champion poids-plumes de l'organisation Respect in the Cage.
Brian Ortega remporte l'intégralité de ses huit premières rencontres avant sa signature avec l'Ultimate Fighting Championship en . Il accorde son succès à ses entraîneurs Rener Gracie et James Luhrsen.
Ultimate Fighting Championship
Ortega devait faire son entrée dans l'organisation face à Diego Brandão le à l'occasion de la finale de la télé-réalité et compétition The Ultimate Fighter: Brazil 3. Cependant son adversaire se déclare inapte à disputer le combat à la suite d'une blessure. Aucun remplaçant n'est proposé pour ce combat alors retiré du programme.
Ortega effectue donc ses débuts contre Mike De La Torre, le , à l'UFC on Fox 12. Originellement, une victoire par étranglement arrière au premier round de Brian Ortega, le résultat est modifié en sans décision après le test positif d'Ortega au drostanolone lors d'un test antidopage. Le combattant écope aussi d'une amende de 2 500 dollars et d'une suspension de neuf mois.
Au retour de sa suspension, il enchaine six victoires de suite avant la limite (2 KO, 1 TKO et 3 soumissions) qui lui valent deux bonus de performances de la soirée ainsi que trois combats de la soirée. À l'UFC 222, il devient le premier homme à battre l'ancien champion des poids légers Frankie Edgar avant la limite avec un KO à la première reprise et s'offre par la même occasion un combat pour le titre des poids plumes de l'UFC[1].
Le combat pour le titre contre Max Holloway est programmé pour le en tête d'affiche de l'UFC 226. Cependant, le , à cause de symptômes de commotion cérébrale, Holloway est contraint de se retirer du combat. Le combat est alors reprogrammé pour le en tant que combat principal de l'UFC 231. Ortega est défait pour la première fois de sa carrière professionnelle lors de ce combat de par son incapacité à continuer le combat à la suite d'une décision des médecins, qu'il approuvera sur son compte Instagram après le combat, à la fin du quatrième round. Ce combat est élu combat de la soirée.