A partir du congrès régional de la DC à Agrigente en 1982, la volonté du nouveau secrétaire national du parti Ciriaco De Mita de renouveler les cadres du parti trop proche de la mafia, Calogero Mannino participe à la direction régionale avec Sergio Mattarella et Rosario Nicoletti[2]. En 1985, il est élu au poste de secrétaire régional du DC en Sicile.
En amont des élections générales italiennes de 1987, la coordination anti-mafia, réunissant différentes sensibilités de la lutte antimafia palermitaine, inclut Calogero Mannino parmi les députés à ne pas élire en raison de leur proximité avec la mafia, ce qui provoque le départ des adhérents de l'ACLI de cette coordination[2].
En mars 1992, à l'annonce de la décision de la Cour suprême confirmant les condamnations du maxi-procès, il fait afficher par son parti dans les principales villes de grandes affiches annonçant « Contre la mafia, quoi qu'il en coûte. »[2]
Après la mort de Lima, se sentant menacé, il tente de négocier par le truchement de Vito Ciancimino un accord avec Cosa Nostra[4],[5].
