Avec son mari Mike Smith, Cindy Hyde-Smith élève des bovins à Brookhaven, dans le sud-ouest du Mississippi. Le couple a une fille, prénommée Anna-Michael[1].
Le , Hyde-Smith est élue au Sénat du Mississippi sous les couleurs du Parti démocrate[1]. Démocrate conservatrice votant souvent avec les membres du Parti républicain, elle rejoint finalement ce dernier en 2010[2]. Présidente de la commission de l'agriculture, elle est considérée comme un défenseure de l'industrie agroalimentaire[1]. Elle est élue commissaire à l'agriculture de l'État du Mississippi en 2011[2], devenant la première femme à occuper ce poste[1]. Elle est réélue en 2015.
Dès son entrée au Sénat, Cindy Hyde-Smith annonce qu'elle est candidate à l’élection partielle de novembre 2018 pour terminer le mandat de Cochran, qui court jusqu'en 2020[4]. Si sa candidature reçoit un accueil froid de plusieurs personnalités républicaines, elle est activement soutenue par le président Donald Trump[4],[5]. Pendant la campagne, elle tient des propos jugés racistes par ses opposants, déclarant qui si un éleveur de bétail de Tupelo l'« invitait à une pendaison publique », elle « serait au premier rang » (dans un État avec une longue tradition de lynchage des Afro-Américains comme le Mississippi, ces propos sont tendancieux)[5]. Elle est élue au second tour face au démocrate Mike Espy, avec 53,9 % des voix, ce qui permet au Parti républicain de porter sa majorité au Sénat à 53 sièges[6].
