De 1991 à 2005, il est membre du gouvernement de la ville de Neuchâtel, dont il assure la présidence à trois reprises. À ce titre, il s'occupe notamment de la réalisation du nouveau stade de la Maladière, dans le cadre d'un partenariat public-privé[2].
Le 16 septembre suivant, il est élu au Conseil fédéral (112e conseiller fédéral de l'histoire[6]) au terme du quatrième tour avec 129 voix sur 245[7], sur le fil de l'aiguille selon certains observateurs[8]. Le lendemain, la NZZ indique dans le titre de l'article concernant son élection « Der Anti-Couchepin »[9]. Il entre en fonction le , en tant que chef du Département fédéral de l'intérieur. Réélu le , il remplace Micheline Calmy-Rey, qui ne s'est pas représentée, au Département fédéral des affaires étrangères le , en étant lui-même remplacé à l'Intérieur par le nouveau conseiller fédéral, Alain Berset[10].
Le 5 décembre 2012, il est élu vice-président de la Confédération pour l'année 2013 par 205 voix sur 219 bulletins valables.
Le 4 décembre 2013, il est élu par 183 voix sur 202 bulletins valables comme président de la Confédération pour l'année 2014[11].
En 2014, la Suisse préside l'OSCE et Didier Burkhalter assume la fonction de président en exercice[12].
Lors du renouvellement intégral du Conseil fédéral du 9 décembre 2015, il est réélu avec 217 voix sur 231 bulletins valables, obtenant ainsi le meilleur score[13]. Le 14 juin 2017, il annonce sa démission pour le 31 octobre de la même année, désireux d'ouvrir une nouvelle page de sa vie. Il démissionne du poste de chef du Département fédéral des affaires étrangères le 22 septembre 2017 et est remplacé le 1er novembre suivant par le TessinoisIgnazio Cassis.
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