En novembre 1966, il est élu au Sénat des États-Unis pour terminer le mandat de Olin D. Johnston(en)[2], mort l'année précédente. Il est réélu en 1968, 1974, 1980, 1986, 1992 et 1998. Durant ses 38 années au Sénat, il préside plusieurs commissions dont celle du budget (1979-1981) et celle sur le commerce, les sciences et les transports (1987-1995, 2001-2003)[2].
Ernest Hollings choisit de ne pas se représenter lors des élections sénatoriales de 2004, citant notamment sa lassitude face à l'importance prise par les levées de fonds et les lobbys[4].
Vie privée
Ernest Hollings épouse en premières noces Patricia Salley. Le couple divorce en octobre 1970 et Hollings se remarie l'été suivant avec Rita Liddy, surnommée Peatsy, une professeure qui fut également son assistante au Sénat[6]. Peatsy Hollings meurt en 2012[7].